INCB 84344-102

Primair doel:Fase 1: Bepalen van de MTD en/of RP2D van eenmaal daags toegediend oraal ponatinib bij pediatrische deelnemers met geselecteerde gevorderde hematologische maligniteiten of solide tumoren.Fase 2- Groep A (CP-CML): Bepalen van de werkzaamheid van eenmaal daags toegediend oraal ponatinib bij pediatrische deelnemers met CP-CML die resistent of intolerant zijn voor ten minste 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie of die de T315I-mutatie hebben.- Groep B (andere tumoren): Bepalen van de werkzaamheid van eenmaal daags toegediend oraal ponatinib bij pediatrische deelnemers met andere geselecteerde gevorderde hematologische maligniteiten of solide tumoren.Belangrijk(st)e secundaire doelen:Fase 1: - Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van ponatinib bij pediatrische deelnemers met geselecteerde gevorderde hematologische maligniteiten of solide tumoren.- Evalueren van de PK-eigenschappen van ponatinib bij pediatrische deelnemers.Fase 2: - Groep A (CP-CML):• Bepalen van de antileukemische activiteit van ponatinib bij deelnemers met CP-CML.• Bepalen van de cytogenetische en moleculaire respons.- Groep B (andere tumoren): Onderzoeken van de activiteit tegen kanker van ponatinib bij pediatrische deelnemers met geselecteerde gevorderde hematologische maligniteiten of solide tumoren.

Dit betreft een open-label, eenarmig fase 1/2-onderzoek naar ponatinib als monotherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van een ‘rolling 6’-opzet.Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 delen: fase 1 (dosisescalatie) en fase 2 (uitbreiding).Het wordt gefaseerd uitgevoerd in de volgende 3 cohorten: ≥12 tot <18 jaar oud (cohort 1); ≥6 tot <12 jaar oud (cohort 2); ≥1 tot <6 jaar oud (cohort 3), beginnend met cohort 1 in fase 1. Fase 2 kan worden gestart met de leeftijdsgroep van cohort 1 nadat de RP2D in dit cohort is vastgesteld.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Fase 1: Pediatrische deelnemers (≥ 1 en <18 jaar oud) met CP-CML, BPCML of AP-CML, ALL, AML en andere vormen van leukemie, lymfoom en eventuele andere tumoren, inclusief tumoren van het CZS, waarvoor standaardtherapie niet beschikbaar of niet aangewezen is.Fase 2:• Groep A: pediatrische deelnemers (≥1 en <18 jaar oud) met CP-CML die resistent of intolerant zijn voor ten minste 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie of die de T315I-mutatie hebben.• Groep B: pediatrische deelnemers (≥1 en <18 jaar oud) met ALL, AML en andere vormen van leukemie, lymfoom en eventuele andere tumoren, inclusief tumoren van het CZS, met mutaties van RET, KIT, FGFR, PGFR, VEGFR of eventuele andere mutaties waarbij ponatinib biologische activiteit kan hebben, op vers of opgeslagen tumorweefsel.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van de volgende maligniteiten:
a. Fase 1:
 CP-CML, BP-CML, AP-CML (recidief gedefinieerd in Appendix G).
 ALL.
 AML.
 Andere vormen van leukemie.
 Lymfoom.
 Eventuele andere tumoren, inclusief tumoren van het CZS, waarvoor standaardtherapie niet beschikbaar of niet aangewezen is.
b. Fase 2, groep A met CP-CML:
 CP-CML (gedefinieerd in Appendix G) op het moment van opname in het onderzoek en resistent of intolerant voor ten minste 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie of in &quot;waarschuwing&quot; response status of aanwezigheid van de T315I-kinasedomeinmutatie.
 Moet 1 beenmergaspiratie met documentatie van BCR-ABL-translocatie via conventionele cytogenetica, metafase-FISH of q-PCR hebben ondergaan binnen 42 dagen vóór de eerste dosis ponatinib.
c. Fase 2, groep B met andere vormen van leukemie of solide tumoren:
 ALL.
 AML.
 Andere vormen van leukemie.
 Lymfoom.
 Eventuele andere tumoren, inclusief tumoren van het CZS, met mutaties van RET, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR of eventuele andere mutaties waarbij ponatinib biologische activiteit (bijv. EPH receptoren en SRC familie van kinases) kan hebben zoals beoordeeld op vers of opgeslagen tumorweefsel.
 Deelnemers met solide tumoren of met lymfoom moeten via CT of MRI meetbare ziekte hebben op basis van RECIST v1.1 of de Lugano-lymfoomrichtlijnen (Cheson et al 2014) zoals bepaald via radiologie op locatie.
2. Voorafgaande therapieën als volgt:
a. Fase 1:
 Deelnemers met CML die resistent of intolerant (zoals gedefinieerd in Appendix G) zijn voor ten minste 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie.
 Deelnemers met ALL bij wie alle beschikbare of aangewezen therapieën hebben gefaald, wat 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie kan hebben omvat.
 Deelnemers met AML of andere vormen van leukemie bij wie progressie is vertoond of waarbij ten minste 1 inductiepoging heeft plaatsgevonden (alleen voor Frankrijk) of voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar of aangewezen is (voor andere landen).
 Deelnemers met solide tumoren (inclusief tumoren van het CZS) of lymfomen die progressie hebben vertoond ondanks standaardtherapie of voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar of aangewezen is.
b. Fase 2, groep A met CP-CML:
 Deelnemers die resistent of intolerant zijn voor ten minste 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie.
c. Fase 2, groep B met andere vormen van leukemie of solide tumoren:
 Deelnemers met ALL bij wie progressie is getoond of nadat alle beschikbare of aangewezen therapieën hebben gefaald, wat 1 voorafgaande op BCR-ABL gerichte TKI-therapie moet hebben omvat.
 Deelnemers met AML of andere vormen van leukemie die progressie hebben getoond of bij wie ten minste 1 voorafgaande inductiepoging heeft plaatsgevonden (alleen voor Frankrijk) of voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar of aangewezen is (voor andere landen).
 Deelnemers met solide tumoren (inclusief tumoren van het CZS) of lymfomen die progressie hebben vertoond ondanks standaardtherapie of voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar of aangewezen is.
3. Moet een ouder of wettelijk voogd hebben die in staat en bereid is om een schriftelijk ICF voor het onderzoek te ondertekenen en in te stemmen (indien van toepassing) volgens instellingsnormen en om zich te houden aan alle onderzoeksbezoeken en -procedures.
4. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van ≥1 t/m &lt;18 jaar oud op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier.
5. Functionele status volgens Karnofsky ≥40% voor deelnemers ≥16 jaar oud of Lansky Play Scale ≥40 voor pediatrische deelnemers van &lt;16 jaar oud.
6. Deelnemers moeten naar graad &lt;2 volgens NCI CTCAE v5.0 of naar baseline zijn hersteld van eventuele niet-hematologische toxiciteiten (met uitzondering van alopecia) door eerdere therapie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

2. Voorafgaande therapieën: a. Deelnemers met BP-CML, ALL of AML die met de volgende middelen zijn behandeld:  Corticosteroïden of hydroxyureum in de 24 uur vóór de eerste dosis ponatinib.  Vincristine in de 7 dagen vóór de eerste dosis ponatinib.  Andere chemotherapie (met uitzondering van intrathecale chemotherapie) in de 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib. b. Deelnemers (met uitzondering van de hierboven beschreven deelnemers met BP-CML, ALL en AML) die:  Cytotoxische chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan in de 21 dagen (of 42 dagen voor nitroso-ureumverbindingen of mitomycine C) vóór de eerste dosis ponatinib. c. Voorafgaande radiotherapie of radio-isotopentherapie in de 6 weken vóór de eerste dosis ponatinib met de uitzondering van lokale radiotherapie met een palliatieve indicatie binnen 14 dagen voor de eerste dosis ponatinib. d. Autologe of allogene stamceltransplantatie 2 × ULN voor de leeftijd h Lipase >2 × ULN voor de leeftijd Nieren i Serumcreatinine OF Serumcreatinineklaring >ULN voor de leeftijd op basis van de tabel met leeftijd/geslacht hieronder: Leeftijd (jaren) Maximale serumcreatinine (mg/dl) Mannen Vrouwen 1 tot

Dit is een korte lijst van de meest voorkomende bijwerkingen van Iclusig® (ponatinib). In bijlage C van de patiënteninformatie vindt u de complete lijst van mogelijke bijwerkingen en de risico’s van de onderzoeksprocedures/-tests vinden.• Alvleesklierontsteking, verhoogde amylase en lipase• Beenmergsuppressie (trombocytopenie, neutropenie, anemie) • Infecties• Huidreacties (uitslag, erytheem, droge huid, acneïforme dermatitis, rode vlekjes)• Hepatotoxiciteit• Hypertensie• Oedeem en vochtretentie• Hartfalen/stoornis van het linkerventrikel• Vaatvernauwing, bestaande uit: - Bloedvatvernauwingen (hart/hersenen/handen/voeten/nieren) – Veneuze trombose/embolie (trombose in het netvlies en verlies van gezichtsvermogen)• BloedingHet onderzoeksgeneesmiddel ponatinib kan ook bijwerkingen hebben die op dit moment nog niet bekend zijn.Andere risico’sBloedafnames/bloedtests:Tijdelijk ongemak, irritatie, blauwe plekken en, in zeldzame gevallen, infectie op de locatie van bloedafname of excessief bloeden; zelden: licht gevoel in het hoofd, flauwvallen. Totale hoeveelheid bloed die tijdens het verloop van het onderzoek wordt afgenomen voor fase 1, bij benadering: 220 ml gedurende 3 cycli kuren en tijdens de follow-upbezoeken, ongeveer 270 ml gedurende 3 cycli kuren in fase 2 (de gemiddelde hoeveelheid bij de bloedbank is 480 ml)Beenmergaspiraat/-biopsie: Risico’s van de ingreep (afhankelijk van de locatie): Pijn, bloeding, blauwe plekken, duizeligheid, littekenvorming en een klein risico op infectie.Bijwerkingen van anesthetica: Milde irritatie waar het geneesmiddel is toegediend. Er kunnen aanvullende risico’s zijn, afhankelijk van waar de biopsie is uitgevoerd. De onderzoeksarts zal deze extra risico’s bespreken.CT-scan: Risico’s van contrastmiddelen: Allergische reacties (van milde jeuk/huiduitslag tot ernstige moeite met ademhalen, shock, zelden: overlijden) en nierproblemen (bij uitdroging of een slechte nierfunctie).PET-scan Risico’s van contrastmiddelen: Kan een ernstige allergische reactie uitlokken.MRI-scan: Risico’s van de kleine ruimte: Claustrofobie, nervositeit, zweten en een hard geluid.Er kan geen MRI worden gedaan als er metaal in het lichaam aanwezig is (zoals een pacemaker, infuuspomp, aneurysmaclips, metalen prothesen, bepaalde geïmplanteerde metalen of elektrische apparaten of platen). DEXA-scan: Gebruikt een zeer laag niveau röntgenstraling bij beperkte botdelen.ECG: Mogelijke risico’s van de kleefpads: Huiduitslag en milde irritatie van de huid.Andere voorzorgsmaatregelen: Andere geneesmiddelen die door een andere arts zijn voorgeschreven, kunnen van invloed zijn op de reactie op het onderzoeksgeneesmiddel. Daarom is het belangrijk dat de onderzoeksarts ingelicht wordt over alle geneesmiddelen die ingenomen worden bij inschrijving voor het onderzoek en over alle geneesmiddelen die mogelijk nodig zijn tijdens deelname aan het onderzoek. Er mogen geen andere geneesmiddelen worden gebruikt zonder toestemming van de onderzoeksarts.Op basis van onderzoeken die zijn uitgevoerd bij dieren en mensen, kan worden gemeld dat de geneesmiddelen in dit onderzoek bijwerkingen kunnen veroorzaken. Dit is afhankelijk van de toegediende behandeling. Het is ook mogelijk dat er nieuwe problemen of bijwerkingen optreden. Patiënt wordt op de hoogte gehouden van eventuele wijzigingen in de manier waarop het onderzoek wordt uitgevoerd. Patiënt wordt geïnformeerd over nieuwe risico’s en bijwerkingen. Deze informatie kan van invloed zijn op het besluit om door te gaan met het onderzoek.

De kinderen worden behandeld met ponatinib in continue cycli van 28 dagen.