Induction-1

Primaire doelstelling - Om de veiligheid van CIT-inductie te beoordelen met Tremelimumab en Durvalumab en CRT / R in stadium III NSCLC Secundaire doelstellingen - Om de werkzaamheid van CIT-inductie met Tremelimumab en Durvalumab en CRT / R te beoordelen door radiologische en / of pathologische downstaging tot stand te brengen met een combinatie van PET-CT, EBUS en / of mediastinoscopie en indien haalbaar vooraf een resectie bij fase III NSCLC - Om correlatieven in het bloed en de tumor te beoordelen op CIT-inductie door Tremelimumab en Durvalumab

Dit is een open label, fase 1b, monocenter onderzoek voor 34 patiënten met lokaal gevorderde NSCLC waarbij gekeken wordt naar de veiligheid van immunotharapie met Tremelimumab en Durvalumab voorafgaand aan chemoradiatie en/of een resectie.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De doelgroep bestaat uit patiënt (leeftijd >-18 jaar) met fase III NSCLC, die geschikt geacht wordt voor operatie voorafgaand aan het CIT-CRT en voldoende cardiopulmonale reserve heeft om de resectie te ondergaan

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Schriftelijk toestemming voor deelname, schriftelijke en gedateerde toestemming verklaring voorafgaand aan de studie specifieke procedures.
2. Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.
3. WHO performance score van 0 of 1.
4. Pathologisch bewezen NSCLC stadium III of inoperabel stadium II (cT1-3N0-1), volgens de 8e editie van de AJCC-stadiering, met een klinische indicatie voor gelijktijdige chemo-bestraling.
5. Gewicht >30kg
6. Patiënten met locoregionale recidiverende longtumoren na een operatie of een tweede primaire tumor komen in aanmerking, tenzij een pneumonectomie is uitgevoerd.
7. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd stemmen in met onthouding van heteroseksuele gemeenschap of maken gebruik van voorbehoedingsmethoden die een falingspercentage van ≤ 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en ten minste 180 dagen na de laatste dosis van Durvalumab en Tremelimumab combinatie therapie of 1 maand na de laatste dosis chemotherapie.
9. Voldoende orgaanfunctie. Minimum vereiste laboratoriumgegevens: zie de tabel in het protocol.
10. Alle acute toxiciteitseffecten van een voorafgaande radiotherapie, chemotherapie of chirurgische procedure moeten opgelost zijn tot graad ≤ 1, behalve alopecia (elk graad). Patiënten met een graad ≥2 neuropathie worden per geval beoordeeld na overleg met de arts.
11. Patiënten moeten operabel zijn en voldoen aan de volgende punten:
a. Voldoende cardiopulmonale functie (Brunelli, Kim, Berger, & Addrizzo-Harris, 2013)
b. Geen belangrijke contra-indicaties voor operatie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met een dyspneu graad 3 of erger bij de baseline (volgens CTCAE versie 4.03).
2. Voorgaande radiotherapie van de thorax.
3. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
4. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie of de vervolgperiode van een interventieonderzoek is.
5. Recente grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studie (met uitzondering van de plaatsing van vasculaire toegang) dat voorkomt dat chemotherapie kan worden gegeven.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanwezige of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen in verband met diarree of psychiatrische ziekte / sociale situaties dat de naleving van de studiebehoefte zou beperken, het risico op het oplopen van AE's aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke toestemming te geven.
7. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het studieprotocol en het vervolgschema mogelijk belemmert; Deze voorwaarden moeten met de patiënt besproken worden alvorens de patiënt in de studie gaat.
8. elke conditie die naar de mening van de onderzoeker zou leiden tot een belemmering van de evaluatie van de CRT of de interpretatie van de veiligheid van de patiënt of de resultaten van de studie.
9. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan niet verwacht wordt dat ze verergerd door behandeling met Durvalumab of Tremelimumab, kunnen alleen na overleg met de arts in aanmerking komen.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsstoornissen (waaronder ontstekingsdarmziekte [bijv. Colitis of Crohn's ziekte], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, Sarcoidosis syndroom of Wegener syndroom [granulomatose met polyangiitis, Graves ' ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveitis, enz.)). Hieronder staan uitzonderingen op dit criterium:
a. Patiënten met vitiligo of alopecia
b. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Hashimoto syndroom) stabiel op hormoonvervanging
c. Elke chronische huidconditie die geen systematische therapie vereist
d. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts
e. Patiënten met coeliakie gecontroleerd door alleen dieet
11. Het door de patiënt niet naleven van afspraken, die naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de terugtrekking garandeert; bijv. weigering te houden aan geplande bezoeken.
12. Algemene contra-indicaties voor immunotherapie:
a. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en TB-test in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakantigenant (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-antilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV) antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerase kettingreactie negatief is voor HCV RNA.
b. Het krijgen van een vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of het nodig zijn van het vaccin tijdens de studie.
c. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immunotherapie checkpoint-blokkade, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutische antilichamen.
d. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (met inbegrip van maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 14 dagen of vijf halveringstijden van het geneesmiddel (welke ook al korter is) voorafgaand aan inschrijving. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor de eerste dosis Durvalumab of Tremelimumab. Hieronder staan uitzonderingen op dit criterium:
Intranasale, inhalatie, op de huid steroïden of lokale steroïde injecties (bijv. Intraarticulaire injectie)
- Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses niet meer dan << 10 mg / dag >> van prednison of het equivalent daarvan
- Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
- Patiënten die acute, lage dosis, systemische immunosuppressieve medicijnen hebben ontvangen (bijvoorbeeld eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen ingeschreven worden in de studie. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en lage dosis aanvullende corticosteroïden voor adrenocortische insufficiëntie zijn toegestaan.
13. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose (met inbegrip van bronchiolitis obliterans met organiserende longontsteking) of bewijs van actieve pneumonitis bij de screenings CT-scan van de thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
14. Geschiedenis van leptomeningale carcinomatose.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
16. Geschiedenis van allogene transplantatie.
17. Ernstige infecties binnen 28 dagen voor start studie, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriemie of ernstige longontsteking;
- Ontvangen van orale of IV antibiotica binnen 2 weken voor inschrijving. Patiënten die profylactische antibiotica ontvangen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

Patiënten kunnen last krijgen van diarree, vermoeidheid, misselijkheid, kortademigheid, jeuk, huiduitslag, toegenomen amylase, verminderde eetlust, pyrexie, verhoogde ALT, hoest, colitis en verhoogde lipase. De doelgroep heeft een kleine, hoewel belangrijke kans op genezing met de huidige standaard van zorgbehandeling. Zo is het van vitaal belang dat de patiënt tenminste profiteren van de standaard therapie. De interventie dient NIET te voorkomen dat de patiënt de definitieve geplande behandeling, gedefinieerd door CRT / R, ontvangt. Door immuun-inductie vertragen we het begin van de standaardtherapie.

Tijdens de haalbaarheidsfase van de proef in het eerste cohort, cohort 1A, worden 6 patiënten behandeld met een kuur van Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 75mg via IV-infusie gevolgd door een 2e kuur van Durvalumab 1500mg IV, 4 weken na de eerste. Bij gebrek aan veiligheidskwesties, in het volgende cohort, cohort 2A, worden 6 patiënten behandeld met 1 kuur hoge dosis Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 300mg via IV infusie, gevolgd door een eenmalige dosis Durvalumab 1500mg. Na de uitkomst van het safety cohort 2A is er besloten dat er een extra safety cohort toe te voegen waarbij 1 kuur hoge dosis Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 300mg via IV infusie wordt gegeven. Nog eens 22 patiënten worden behandeld in het expansiecohort, cohort 3B, als zij dit goed verdragen.