INFORM2 NivEnt

Voornaamste doelen van het onderzoek Fase 1 gedeelte: Bepalen wat de aanbevolen fase II dosis (RP2D) is van de combinatiebehandeling met nivolumab en entinostat in adolescenten (12-21) met progressive, gerecidiveerde, refractaire hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren. Bepalen wat de aanbevolen fase II dosis (RP2D) is van de combinatiebehandeling met nivolumab en entinostat in kinderen (6-11) met progressive, gerecidiveerde, refractaire hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren. Fase 2 gedeelte: Om de activiteit van de combinatiebehandeling met nivolumab en entinostat bij kinderen en adolescenten met refractaire / recidiverende / progressive hoogrisico tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren te evalueren in de volgende vier groepen: groep A; een hoge mutatiebelasting ( >100 somatische SNV’s / exome), Groep B: hoog PD-L1 mRNA-expressie (RPKM door RNA seg >3), groep C Focal MYC (N)- amplificatie of in groep D- patiënten met biomarker lage tumoren volgens de definities van groep A-C. Secundaire doelen: - Vergelijking van patiëntresultaten in groep D met alle biomarker positieve groepen A, B en C (samengevoegd en afzonderlijk) - Vergelijking van patiëntresultaten in groep A-D met overeenkomende groepen van het INFORM-register (samengevoegd en afzonderlijk) - Evaluatie van somatisch SNV-aantallen als een voorspellende biomarker: relatie van patiënten resultaten tot het niveau van somatische SNV’s - Evaluatie van PD-L1 mRNA expressie als een voorspellende biomarker: relatie tussen patiënt resultaten en niveau van PD L1 mRNA-expressie. - Evaluatie van MYC(N) level amplificatie als een voorspellende biomarker: relatie tussen patient resultaten - Evaluatie van de activiteit van afweersysteem gerelateerde reactie evaluatiemethoden - Entinostat plasma PK (zo nodig uit het CSF) Zie protocol 2.3 page 33 voor explorerende doelen

INFORM2 NivEnt is een verkennende, niet-gerandomiseerde, open-label, multinationale en multicenter fase I/II studie van nivolumab en entinostat bij kinderen en adolescenten met recidiverende/refractaire of progressieve hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren. In twee groepen wordt het fase 1 deel gesplitst om de veiligheid en de aanbevolen dosering voor het fase 2 deel te bepalen. De twee leeftijdsgroepen zullen onafhankelijk van elkaar starten en er wordt een 3+3 design met twee doseringen toegepast. RP2D wordt bepaald wanneer er bij 1 van de 6 patienten een DLT optreedt. Patienten die behandeld zijn met de RP2D worden meegenomen in de evaluatie van de activiteit in het fase 2 gedeelte. A Bayesian adaptive design wordt toegepast waarbij een cohort eerder gestopt wordt wannneer er geen activiteit waargenomen wordt. De recruitment zal niet vertraagd worden tijdens een interem analyse.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Kinderen (6-11 jaar) en adolescenten (12-21 jaar) met refractoire/ recidiverende/ progressieve hoog-risico solide tumoren of centraal zenuwstelsel tumoren

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Kinderen en adolescenten met refractaire/recidiverende/ progressieve hoog risico centraal zenuwstelsel tumoren OF solide tumoren of nieuwe gediagnostiseerde hoog risico glioma. Allen gespecificeerd in het protocol
- Geen andere behandeling mogelijk
- Leeftijd van registreren ≥6 -≤ 21 jaar
- Moleculaire analyse voor identificatie van biomarkers (SNV load, PDL1 mRNA expressie, MYC/N amplificatie) in laboratoria die voldoen aan DIN EN ISO/IEC 17025 of vergelijkbaar via INFORM moleculaire diagnose platforms of een equivalente geldige moleculaire pijplijn
- In het geval dat een moleculaire analyse niet werd uitgevoerd via moleculaire pijplijn zoals INFORM registratie dan dient er overdracht plaats te kunnen vinden van de moleculaire gegevens (geheel exoom en RNA sequencing)
- Tijd tussen biopsie/punctie/resectie van de huidige refractaire/recidiverende/progressieve tumor en registratie ≤ 24 weken. Bij patiënten die therapie krijgen die geen invloed heeft op de biomarkerstratificatie, is een tijd tussen biopsie/punctie/resectie van de huidige refractaire/recidiverende/progressieve tumor en registratie van ≤ 36 weken toegestaan.

- Meetbare ziekte gedefinieerd door RANO-criteria of RECIST v.1.1
- Levensverwachting > 3 maanden, Lansky ≥ 70 of Karnosfky score ≥ 70
- Laboratoriumvereisten:
Hematologie: absolute granulocyten ≥ 1.0 × 10^9/l, bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l en stabiel, hemoglobine ≥ 8 g/dl or ≥ 4,96 nmol/L
Biochemie: Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovenlimiet van normal (ULN)
AST(SGOT) ≤ 3.0 x ULN, ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN, serum creatinine ≤ 1.5 x ULN voor leeftijd
- ECG: normale QTc interval volgens Bazett formule <440ms
- Meisjes/vrouwen die zwanger zouden kunnen worden dienen een negatieve serum of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling te hebben.
- Voorafgaand aan screening en registratie dient er een getekend informed consent, ook voor data en bloedverzameling te zijn gegeven.
-Geen voorafgaande therapie met de combinatie van immuun controle remmers en HDACi
- BSA ≥ 0.9m2
-Fase I, moleculaire analyse uitgevoerd en biomarker status bekend (mutatiebepaling, PD-L1 mRNA expressie en MYC (N) amplificatie status)
- Fase 2, moleculaire analyse uitgevoerd en biomarker status bekend (mutatiebepaling, PD-L1 mRNA expressie en MYC (N) amplificatie status) en stratificatie volgens de volgende criteria:
o Groep A: hoge mutationele belasting (gedefinieerd als > 100 somatische SNV’s / exome) op basis van “whole exome-sequencing” of
o Groep B: hoge PD-L1 mRNA expressie (gedfinieerd als “reads per million total read per kilobase of exon model (RPKM)>3)” op basis van RNA sequencing of
o Groep C: “focal MYC (N) amplificatie gebaseerd op hele exome sequencing” of
o Groep D: Patienten met biomarker lage tumoren volgens de definities van groep A-C

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Patiënten met centraal zenuwstelsel tumoren of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die neurologisch onstabiel zijn ondanks adequate behandeling (bijvoorbeel convulsies)
- Patiënten met laaggradig gliomen of tumoren met onbekend kwaardaardig potentieel komen niet in aanmerking
- Bewijs van > graad 1 recente centraal zenuwstelsel bloeding op de baseline MRI scan
- Patiënten met omvangrijke tumoren bij beeldvorming komen niet in aanmerking; omvangrijke tumoren zijn gedefinieerd in het protocol.
- Eerdere allogene beenmerg- stamcel- of orgaantransplantatie
- Diagnose van immuundeficiëntie
- Diagnose van eerdere of actieve auto-immuunziekte
- Bewijs van interstitiële longziekte
- Elke contra-indicatie voor orale middelen of significante misselijkheid en braken, malopsorptie of significante resectie van de dunne darm die, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie zou zijn.
- Eerdere geschiedenis van humaan imuundeficientievirus (HIV) (HIV ½ antilichamen). Actieve hepatitis B of hepatitis C. Patienten die hepatitis B in het verleden hebben gehad of hiervan hersteld zijn komen in aanmerking. see details in protocol
- Kilnisch significante ongecontroleerde hartziekte
- Grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Een gastrostomie, ventriculoperitoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en insertie van centrale veneuze toegangshulpmiddelen worden niet als een grote operatie beschouwd maar dienen wel minimaal 48 uur voorafgaand aan de eerste dosering gedaan te zijn.
- Elke antikankerbehandeling binnen 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (welke langer is) van de toediening van het studiegeneesmiddel
- Bevestigde door radiotherapie veroorzaakte pseudoprogressie
- Traditionele kruidengeneesmiddelen; deze therapieën zijn niet volledig bestudeerd en het gebruik ervan kan leiden tot onverwachte interacties tussen geneesmiddelen die de beoordeling van toxiciteit kunnen veroorzaken of verstoren.
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzochte geneesmiddel of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof in de farmaceutische vorm (incl. benzamide)van het geneesmiddel
- Deelname in andere studies
- Zwanger of borstvoeding gevende vrouwen
- Aanwezigheid van een onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker of sponsor negatief van invloed kan zijn op de onderzoeksprocedures en / of onderzoekstherapie, of op de analyse van de interpretatie van de verdraagbaarheid van de gecombineerde toediening van entinostat en nivolumab te bij de behandelde patienten.
- Patiënten die systemische corticosteroïden of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiemedicatie. Het gebruik van fysiologische doseringen van corticosteroïden ( maximaal prednison-equivalent van 5mg/ m2/ dag) kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.

Wanneer er nog geen biopsy/punctie/resectie is gedaan 12 weken voorafgaand aan registratie van de studie dient dit nog gedaan te worden. Een zwangerschapstest kan als belastend ervaren worden. Beeldvorming (MRI/CT scan) dient extra gedaan te worden tijdens de studie. Patiënten komen voor controles in de eerste twee kuren wekelijks naar het ziekenhuis en vanaf kuur 3 om de week voor controles. Er wordt dan oa. bloed geprikt en de patiënten krijgen nivolumab gedurende een 30minuten infuus op dag 1 en 15 van elke kuur.

Patiënten krijgen nivolumab 3mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken dmv een 30 minuten durend infuus in fase 1 en 2 van de studie. Entinostat is verdeeld in twee doseringsniveaus in het fase 1 deel van de studie: 2mg/m2 en 4mg/m2. Patiënten krijgen de eerste week van de behandeling alleen op dag 1 entinostat. Na deze week volgen er kuren van 4 weken en zal entinostat op dag 1, 8, 15 en 22 van elke kuur gegeven worden en nivolumab op dag 1 en 15 intraveneus. Er is geen pauze tussen de kuren. Doseringsniveau 2 is het maximale dat gegeven kan worden. Als er zich een onverwachte ernstige toxiciteit optreed in niveau 2 zal in overleg met de sponsor geïnitieerd worden om een doseringniveau lager te gaan behandelen: 1a: 3mg/m2. Volgens het zelfde regime en na overleg met DMC.