Inotuzumab ozogamicine for ALL (ITCC-059)

- Primaire doel van stratum 1A is het bepalen van de MTD van InO in kinderen met CD22-positieve relapsed/refractory BCP-ALL - Primaire doel van cohort 2 is het bepalen van de effectiviteit (ORR) in kinderen met CD22-positieve relapsed/refractory BCP-ALL - Primaire doel van stratum 2 is het exploreren van veiligheid en effectiviteit van Ino in kinderen met andere relapsed/refractory CD22-positieve B-cell maligniteiten.

Interventie geneesmiddelen onderzoek; single-arm studie met verschillende dose-levels InO (beginnend op 80% dosering van de volwassen RP2D).

Onderzoeksgebied

Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie bestaat uit 2 onderzoekspopulaties: Stratum 1: Patienten van 1-18 jaar oud met een 1e recidief BCP-ALL na allo-SCT of een 2e of volgend recidief / refractair BCP-ALL Stratum 2: Patienten van 1-18 jaar oud met een 2e of volgend recidief / refractair andere CD22-positieve B-cel maligniteit.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Leeftijd:
• Bij inclusie ≥ 1 jaar en <18 jaar
• de eerste 3 BCP-ALL patienten voor dose level 1 moeten tussen 6-18 jaar oud zijn
• vervolgens worden 2 patienten van de leeftijd 1-6 jaar op hetzelfde dose level geïncludeerd
• Voor de dose levels hierna kunnen patient 1-18 jaar geincludeerd worden
• Zolang de 2 jongere patienten nog niet zijn geincludeerd, kunnen patienten van 6-18 jaar wel geincludeerd worden in dose level 1, tot een maximum van 6 patienten.
Stratum 1A Diagnose:
• 1e relapse van BCP-ALL post alloSCT of 2e of volgend recidief of refractair BCP-ALL, of refractaire ziekte als hieronder gedefinieerd, en
• M2 of M3 beenmerg status (≥ 5% morfologische blasten)
• CD22 antigen positief (BM danwel PB)
• De eerste 6 patienten M3 BM status (≥ 25% morfologische blasten).
• Refractair is gedefinieerd als: nieuw gediagnosticeerde patienten die geen remissie hebben bereikt na inductie behandeling met tenminste 2 andere medicaties., of patienten met refractair eerste recidief die na 1 eerdere reinductiebehandeling geen remissie hebben bereikt.
Fase 2 cohort diagnose:
• 1e relapse van BCP-ALL post allo-SCT of 2e of volgend recidief of refractair BCP-ALL, of refractaire ziekte als hieronder gedefinieerd
• M2 of M3 beenmerg status (≥ 5% morfologische blasten)
• CD22 antigen positief (BM danwel PB)
• Refractair is gedefinieerd als: nieuw gediagnosticeerde patienten die geen remissie hebben bereikt na inductie behandeling met tenminste 2 andere medicaties., of patienten met refractair eerste recidief die na 1 eerdere reinductiebehandeling geen remissie hebben bereikt.
Stratum 2 diagnose:
• 2e of volgend recidief of refractair CD22-positieve B-cell maligniteit (inclusief maar niet uitsluitend: to diffuus large B-cell lymfoom (DLBCL), diffuus large B-cell lymfoom (PMBCL), Burkit Lymfoom, Burkit Leukemie of B-cell voorloper Lymphoblastair lymfoom)
• histologische verificatie van de oorspronkelijke diagnose of van een volgend recidief.
• Evalueerbare of meetbare ziekte volgens radiografische criteria of BM ziekte aanwezig bij inclusive
• CD22 antigen positief (in biopsie materiaal, BM of PB)
Overige criteria:
• Karnofsky score > 60% voor patienten > 16 jaar of Lansky > 60% voor patienten ≤ 16 jaar
• Levensverwachting tenminste 6 weeks
• Patienten moeten volledig zijn hersteld van de acute toxische effecten van alle voorgaande therapie
• Patienten moeten volledig zijn hersteld van de acute toxische effecten van alle voorgaande chemo-, immuno en radio-therapie gedefinieerd als afname van alle non-hematologische toxiciteiten tot ≤ Grade 2 (CTCAE 4.03.)
• Chemotherapy: >=7 dagen wash-out; uitgezonderd voor hydroxyurea, 6-mp en steroiden (wash-out 48 uur) en intrathecale therapie (geen wash-out).
• Voor patienten die recidiveren in de onderhoudsbehandeling is het niet verplicht om de wachtperiode aan te houden
• Tenminste 28 dagen sinds de laatste radiotherapie is gegeven
• Tenminste 90 dagen sinds een voorgaande allo-HSCT is gegeven. Geen aanwijzingen voor actieve GVHD en niet onder behandeling van GVHD behandeling of prophylaxis.
• Tenminste 7 dagen washout van behandeling met GCSF of andere groeihormonen. Tenminste 14 dagen wash-out voor pegfilgrastim (Neulasta®).
• Tenminste 42 dagen wash-out voor iedere immunotherapie, bijv. CART therapie. Geen eerdere behandeling met CD22-targeted therapie of tumor vaccines toegestaan.
• Tenminste 3 half-lives wash-out voor antibodies (bijv: Rituximab = 66 dagen, Epratuzumab = 69 dagen), uitgezonderd blinatumomab. Blinatumomab infusie moet tenminste 14 dagen niet gegeven zijn en alle toxiciteit verdwenen tot max. graad 2.
Tenminste 7 dagen of 5 drug half-lifes wash-out sinds behandeling met enige experimentele medicatie (uitgezonderd monoclonale antibodies).
• Geen eerder behandeling met een calicheamicin-conjugated antibody (e.g. gemtuzumab ozogamicin).
• serum creatinine ≤ 1.5 x ULN of indien serum creatinine is > 1.5 xULN, radioisotope GFR ≥ 70mL/min/1.73m2.
• AST en ALT ≤ 2.5 x ULN.
• total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (ingeval van Gilbert syndrome is AST en ALT <=2.5 x ULN toegestaan)
• shortening fraction ≥ 30% met ECG of een ejectie fractie > 50% met MUGA.
• Indien van toepassing: negatieve urine of serum zwangerschapstest voor inclusie.
• Indien van toepassing: patient mag geen borstvoeding geven zolang zij in deze studie zit
• Indien van toepassing: gebruik van effectieve contraceptive tijdens studie en voor 5 maanden (mannelijke patiënten) of 8 maanden (vrouwelijke patiënten) na de laatste dosis van InO.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Geisoleerde extramedullaire ziekte (niet van toepassing by lymphoma patienten, hier is alleen geisoleerde CNS-recidief een exclusive criterium)
• Voorgeschiedenis van eerdere of huidige VOD/SOS, of een eerder leverfalen.
• Symptomatische systemische fungal, bacteriele virale of overige infectie , ondanks behandeling Chronische infectie prophylaxis therapie is toegestaan.
• Gelijktijdig behandeling met non-protocollaire anti-cancer therapie is niet toegestaan
• Voorgeschiedenis van graad 3/4 allergische reacties op een monoclonaal antilichaam
• Significante comorbiditeit, psychiatrische aandoening of sociale zaken die patient veiligheid of protocol compliance in gevaar kunnen brengen
• Kinderen met syndrome van down zullen niet worden geincludeerd in stratum 1A (wel in phase 2 cohort)

De belasting is acceptabel omdat de behandeling anders gedaan zou worden met andere off-label medicatie, waarbij dezelfde response parameters en onderzoeken gepland zouden worden, wellicht iets minder frequent. De bloed en beenmerg afnames voor wetenschappelijk onderzoek worden zoveel mogelijk gepland samen met de afnames voor standaardzorg, om de belasting voor de patient zo veel mogelijk te beperken. Het risico komt met name voort uit de eventuele (nog onbekende) bijwerkingen van Inotuzumab Ozogamicin, waar in deze populatie nog niet veel over bekend is, maar waar wel gegevens van bekend zijn uit volwassen studies.

Patienten krijgen maximaal 6 kuren van 3 giften Inotuzumab Ozogamicin (op dag 1, 8 en 15). InO wordt intravenous toegediend in ongeveer 1 uur. De veiligheid van de medicatie word continue tijdens iedere kuur opgevolgd, de effectiviteit wordt gemeten aan het einde van iedere kuur.