INSPIRE

Hoofddoel: Het evalueren van de werkzaamheid van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij moleculair voorgeselecteerde patiënten met uitgezaaide castratie-resistente prostaatkanker. Gevoelige patiënten worden geselecteerd op MMRd / hoge mutatiegraad / tandem duplicator-fenotype -cohort 1 zal de werkzaamheid van de combinatie beoordelen bij mCRPC-patiënten die nog niet eerder ICB kregen -cohort 2 zal de werkzaamheid van de combinatie beoordelen bij patiënten met eerdere progressie op monotherapie ICB (CTLA-4 of anti-PD1 / PDL1) Secundair (translationeel) doel: Het verder optimaliseren en valideren van voorspellende immunogene patronen van biomarkers in weefsel en bloed, geassocieerd met een objectieve respons (OR) en ziekte controle ratio (DCR) van ten minste 6 maanden.

Open-label fase 2-studie om de effecten van 4 cycli van gecombineerde ICB te evalueren, gevolgd door monotherapie nivolumab bij patiënten met een immunogeen mCRPC, gedefinieerd als: -MMR deficient -hoge mutatielast -tandem duplicator fenotype 1) Werkzaamheid: -ziekte controle ratio (DCR) van >6mnd; dit omvat SD, PR of CR volgens de beste ORR bij evalueerbare patiënten, die allemaal langer dan 6 maanden duren (eerste primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. ): -beste objectieve respons percentage (ORR) volgens RECIST1.1-criteria -biochemisch respons percentage in week 13 en maximale PSA-afname volgens de criteria voor prostaatkankerwerkgroep 3 (PCWG3) -radiografische progressievrije overleving volgens immuun gerelateerde responscriteria van iRECIST 2) Veiligheid: percentage van behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 3/4 en 5. Percentage gebeurtenissen dat tot stopzetting heeft geleid. Percentage behandeling gerelateerde graad 1/2 en 3/4 toxiciteiten. 3) Correlatief onderzoek: longitudinale bloedmonsters (ctDNA-respons, TCR-diversiteit, T-celdiversiteit en -functionaliteit) en weefsel pre-therapie en optionele postprogressie-verzameling (NGS, RNA-sequencing, multiplex-immunohistochemie). CT- en botscintigrafiescans zijn vereist voor responsevaluatie, bij baseline in week 6, daarna elke 13 weken tot bevestigde ziekteprogressie volgens iRECIST- en PCWG3-criteria. Tumorbiopsies / materiaalconservering is vereist bij aanvang en na de tweede cyclus (4 weken).

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek, Preventie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

In totaal 75 patiënten met uitgezaaid castratie-resistente prostaatkanker met klinische, radiografische of biochemische ziekteprogressie zullen in deze studie worden opgenomen. Cohort 1 (naïef voor ICB): 50 patiënten Cohort 2 (één eerdere monotherapie met ICB): 25 patiënten

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Schriftelijke toestemming.
2. Histologische diagnose van adenocarcinoom van de prostaat. Patiënten zonder histologische diagnose moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan om prostaatadenocarcinoom te bewijzen.
3. GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC), uitgezaaide ziekte gedefinieerd door ofwel meetbare ziekte volgens RECIST1.1-criteria en / of aanwezigheid van botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s evalueerbaar volgens PCWG3-criteria. Voor cohort 1 is meetbare ziekte verplicht.
4. Een immunogeen fenotype, bestaande uit een van de volgende criteria:
1, mismatch-repairdeficiëntie en / of een hoge mutatiegraad van >10 mutaties per Mb (cluster A);
2, BRCA2-inactivering en / of BRCAness-profiel (cluster B);
3, een dubbel profiel (cluster C).
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0 - 1.
7. PSA ≥ 2 ng / ml.
8. Gedocumenteerde bereidheid om een ​​effectief anticonceptiemiddel te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling
9. Gedocumenteerd lopend castraat serumtestosteron <50 ng / dL (<2,0 nM).
10. Kreeg eerdere castratie door orchidectomie en / of lopende behandeling met luteïniserend LH-RH agonist.
11. Ziekteprogressie middels PSA op basis van PCWG3-criteria en ten minste een van de volgende criteria;
a. Botscan: ziekteprogressie zoals gedefinieerd door ten minste 2 nieuwe laesies op botscan.
b. Progressie van weke delen ziekte gedefinieerd door gemodificeerde RECIST 1.1.
c. Klinische progressie met verergerende pijn en de noodzaak van palliatieve radiotherapie voor botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
12. Het hebben van een biopteerbare metastatische laesie en de bereidheid hebben om een ​​baseline* en tumorbiopsie tijdens behandeling te ondergaan voor NGS en biomarkeranalyses. * Als er voldoende FFPE-materiaal beschikbaar is van een eerdere biopsie in castraat-toestand, kan dit gebruikt worden als baseline-biopt.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met checkpoint-immunotherapie (CTLA-4 of PD-1 en PD-L1-antagonisten) voor cohort 1. Voor cohort 2 mogen patiënten eerder zijn behandeld met monotherapie CTLA-4 of PD-1 of PD-L1.
2. Chirurgie, chemotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek / Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. in het onderzoek. Alle andere therapieën voor prostaatkanker, behalve GnRH-analoge therapie en middelen ter voorkoming van osteoporose, zijn niet toegestaan.
3. Radiotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de proef. Stralingsgerelateerde bijwerkingen hoger dan graad 1 of hoger dan baseline.
4. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek en gelijktijdige behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname / Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. aan het onderzoek.
5. Geschiedenis van (epileptische) aanvallen of een aandoening die u vatbaar maakt voor dit soort gebeurtenissen, inclusief maar niet beperkt tot onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren, hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of alcoholisme.
6. Onbehandelde of symptomatische hersen- of leptomeningeale betrokkenheid.
7. Onvoldoende orgaan- en beenmergfunctie, zoals blijkt uit: a. hemoglobine <6,2 mmol / L b. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 109 / L c. Aantal bloedplaatjes <75 x 109 / L d. Albumine <30 g / dL. e. ASAT / SGOT en / of ALAT / SGPT ≥ 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN als leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn) f. Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert) g. Serumcreatinine> 1,5 x ULN
8. Elk van de volgende hartfunctie criteria; a: Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. compleet linker bundle branch block, derdegraads hartblok)
c. Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de afgelopen zes maanden: coronaire bypass-transplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, congestief hartfalen NYHA ≥ graad 2
d. Ongecontroleerde hypotensie gedefinieerd als - systolische bloeddruk (BP) <90 mmHg en / of diastolische BP <50 mmHg
9. Klinisch significante geschiedenis van leverziekte in overeenstemming met Child-Pugh klasse B of C, inclusief virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose.
10. Historie met klinisch relevante auto-immuunziektes (inclusief de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa). Elke andere bevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van nivolumab of ipilimumab contra-indiceert of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënten een hoog risico op complicaties bij de behandeling geeft.
10. Noodzaak tot chronische behandeling met corticosteroïden van >10 mg prednisolon of >0,5 mg dexamethason per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden. Patiënten bij wie corticosteroïden niet kunnen worden gestopt voordat ze aan het onderzoek deelnemen, mogen maximaal 10 mg prednisolon per dag of equivalent. In het geval van stopzetting van de corticosteroïden is een wash-out van 2 weken (14 dagen) vereist met een verplichte PSA-controle voorafgaand aan het starten van de proef. Als de PSA is gedaald in vergelijking met de waarde die is verkregen vóór het stoppen met corticosteroïden, komen patiënten niet in aanmerking voor onderzoek. Patiënten kunnen alleen deelnemen aan het onderzoek met een bevestigde PSA-verhoging.
11. Andere maligniteiten dan prostaatkanker binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek / Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , behalve voor adequaat behandelde basaal of plaveiselcelkanker en niet-spierinvasieve blaaskanker.
12. Actieve tweede maligniteit, behalve basaal of plaveiselcelkanker en niet-spierinvasieve blaaskanker. Andere behandelde maligniteiten met curatieve intentie, inclusief colorectaal kanker, kunnen worden geincludeerd na toestemming van de PI.
13. Onopgeloste klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
14. Onvermogen om te voldoen aan studie- en vervolgprocedures.
15. Patiënten met overheersend kleincellig of neuro-endocrien prostaatkanker komen niet in aanmerking.
16. Patiënten zonder meetbare laesie volgens RECIST1.1 en met een superscan op botscintigrafie die niet evalueerbaar is volgens PCWG3-criteria, komen niet in aanmerking.

We verwachten dat vroege moleculaire profilering de kans vergroot dat de patiënt baat heeft bij gepersonaliseerde therapie, in dit geval immunotherapie. Patiënten met MMR-deficiëntie, hoge mutatie graad of bepaalde groepen patiënten met DNA-schadehersteldefecten, kunnen baat hebben bij checkpoint-immunotherapie. Patiënten kunnen een betere respons en duur van respons hebben dan wanneer ze in een later stadium van de ziekte worden gegeven. Daarom verwachten we dat vroege moleculaire karakterisering en behandeling zullen leiden tot een beter resultaat en een betere levenskwaliteit. Het personaliseren van kankerbehandeling heeft veel voordelen, maar het sequencen van kiemlijn-DNA als referentiemateriaal voor het interpreteren van kankergenetica kan gevolgen hebben die verder gaan dan het bieden van kankerzorg aan een individuele patiënt. Bij het sequencen van kiembaan-DNA kunnen mutaties worden aangetroffen die geassocieerd zijn met een verhoogde gevoeligheid, niet alleen voor erfelijke kankersyndromen, maar ook voor andere ziekten; in die gevallen kan het bekendmaken van kiembaangegevens klinisch relevant en zelfs levensreddend zijn. Aan de andere kant moet kennis van kiembaanmutaties die een bepaald risico met zich meebrengen, ook worden erkend met betrekking tot de emotionele en cognitieve problemen met betrekking tot de onthulling van ongevraagde bevindingen. Het risico op ongevraagde bevindingen is minimaal 1% van de patiënten. Deze ongevraagde bevindingen moeten worden bevestigd door een gevalideerde test en patiënten zullen worden begeleid door een genetische adviseur. De door de patiënten ondertekende ICF bevat de informatie dat dergelijke bevindingen aan de patiënt worden gerapporteerd. Er is een zeer laag risico op biopsiegerelateerde complicaties, dit is ongeveer 1-5% voor graad 1-2 CTCAE-toxiciteit, met <1% voor ziekenhuisopname als gevolg van bloeding, pijn of infectie. Patiënten kunnen niet beslissen over het specifieke onderzoek dat wordt uitgevoerd met hun biomaterialen. Immunotherapie ICB (nivolumab of ipilimumab) leidt tot activering van T-cellen, wat potentieel klinische inflammatoire bijwerkingen tot gevolg kan hebben die voornamelijk betrekking hebben op de huid (dermatitis / pruritus), maagdarmkanaal (diarree / colitis), lever (hepatitis), endocriene klieren (bijv. Hypofysitis en bijnier) of schildklierafwijkingen) en andere, minder vaak voorkomende organen (bijv. uveitis / episcleritis). De meeste van deze inflammatoire AE's manifesteren zich aanvankelijk tijdens de behandeling; een minderheid kan echter weken tot maanden na stopzetting van ipilimumab optreden. De meerderheid van de inflammatoire AE's is omkeerbaar met de onderstaande richtlijnen. Wanneer ernstige inflammatoire bijwerkingen optreden, moet ipilimumab of nivolumab permanent worden stopgezet en moet systematische behandeling met hoge doses corticosteroïden worden gestart.

Cohort 1 en 2: Behandeling met een combinatie van nivolumab 3mg/kg en ipilimumab 1mg/kg (Q3w, 4 keer), gevolgd door nivolumab 480mg vaste dosis (Q4w), tot aan één jaar.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Radboud Universitair Medisch Centrum