INT-1B3

Primaire doelen: Fase 1 / dosisescalatie: • Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van INT-1B3, toegediend als enkelvoudig middel, gedurende 60 minuten via een intraveneus infuus • Het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van INT-1B3. Fase 1b/dosis uitbreiding: • Het bevestigen van de veiligheid / tolerantie en de RP2D van INT-1B3 Secundaire doelstellingen: • Het karakteriseren van de plasmafarmacokinetiek (PK) van INT-1B3 • Een voorlopige schatting van de werkzaamheid van INT-1B3 volgens standaardcriteria voor responsevaluatie in solide tumoren (RECIST) v1.1 of gemodificeerde RECIST (mRECIST) Verkennende doelstellingen: • Het bepalen van de farmacodynamische (PD) activiteit (d.w.z. doelbetrokkenheid) van INT-1B3 in bloedcellen • Bepalen van andere verkennende PD-markers in tumorbiopten voor en tijdens de behandeling (alleen expansiecohort) en plasmamonsters • Beoordelen van de productie van anti-polyethyleenglycol (PEG) antilichamen • Een voorlopige schatting te geven van de werkzaamheid van INT-1B3 volgens standaardcriteria volgens immuun RECIST (iRECIST)

Dit is een tweedelige, multi-center, open-label, meerdere oplopende doses, First-in-Human klinische studie om de veiligheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van INT-1B3 te evalueren bij de behandeling van patiënten met geavanceerde solide tumoren. Dosisescalatiefase (fase I) Deze fase I-studie volgt een ‘hybride’ 3 + 3-onderzoeksopzet bij kankerpatiënten met ‘alle nieuwkomers’ die zijn worden ingeschreven en worden behandeld in cohorten. Elke patiënt wordt minimaal 21 dagen geobserveerd (DLT observatieperiode en cyclusduur) voordat het volgende cohort wordt ingeschreven en kan beginnen met het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddel. Om de blootstelling van te veel patiënten aan biologisch irrelevante doses INT-1B3 te beperken, begint de dosisverhoging met 1 patiënt per cohort en escaleert met 1 patiënt per cohort totdat een AE van graad ≥ 2 wordt waargenomen (toename van ≥ 2 graden vergeleken baseline). Daarna zal de dosisescalatie worden voortgezet met een klassiek 3 + 3-ontwerp. Uit veiligheidsoverwegingen ontvangt een initiële ‘schildwacht’ patiënt in een cohort van 3 patiënten INT-1B3, en wordt gedurende een periode van één week geobserveerd voordat extra andere patiënten in de cohort worden gedoseerd. Als er geen DLT wordt waargenomen, kan escalatie naar het volgende dosisniveau plaatsvinden. Als een op de drie patiënten een DLT ervaart, worden maximaal zes evalueerbare patiënten ingeschreven op het huidige dosisniveau. Escalatie vindt plaats als er geen extra DLT's worden gezien in dat cohort. Als 2 of meer behandelde patiënten met bij een dosisniveau bepaalde dosis een DLT ervaren tijdens de DLT-periode, stopt de registratiehet behandelen met bij die dosis en de dosisescalatie. Als 6 patiënten al werden behandeld met het eerdere lagere dosisniveau, wordt deze lagere dosis als MTD beschouwd. In het geval dat slechts 3 patiënten op dat eerdere lagere dosisniveau zijn behandeld, zullen nog 3 patiënten worden ingeschrevenbehandeld met die dosis. Als er geen DLT optreedt bij een van de geteste dosisniveaus, zal een RP2D van INT-1B3 worden verklaardbepaald, indien passend geacht, op basis van alle beschikbare veiligheids-, PK / PD- en werkzaamheidsgegevens. Aangezien 4 locaties deelnemen aan de dosis-escalatiefase (d.w.z. voldoende en snelle patiëntenwerving), kan een vierde patiënt per dosisniveau worden opgenomen ingeschreven om vroege uitval te compenseren. Uitbreidingscohorten (fase Ib) Na voltooiing van de dosisescalatiefase van het onderzoek zullen maximaal 50 patiënten worden ingeschreven om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van de RP2D in twee expansiecohorten verder te bevestigen. Patiënten met HCC (n = 25) en TNBC (n = 25) zullen worden ingeschreven om INT-1B3 te ontvangen op de RP2D. Patiënten die in de uitbreidingsfase aan het onderzoek deelnemen, ontvangen INT-1B3 tweemaal per week via 60 minuten i.v. infusies. Voor zowel de dosisverhoging als de dosisuitbreiding in het onderzoek blijven patiënten INT-1B3 ontvangen tot Pdprogressie van ziekte, overlijden, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming. Patiënten worden voor de veiligheid geobserveerd in een follow-up periode van 30 dagen na de laatste behandeling. Een extra expansiecohort kan worden toegevoegd als een werkzaamheidssignaal wordt gezien in de dosisescalatiefase van het onderzoek of een ander behandelingsregime kan worden onderzocht in een subgroep (bijv. 10 patiënten) van elk expansiecohort op basis van de evaluatie van de beschikbare gegevens. Het dosis-escalatieproces en de uitbreidingsfase worden gemonitord door een Cohort Review Committee (CRC)

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is, zullen in deze studie worden opgenomen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënt verstrekte een ondertekende schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. vóórdat een screeningprocedure wordt uitgevoerd
2. Patiënt is man of vrouw, ≥18 jaar oud (volwassen patiënten)
3. Patiënt met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde en / of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor, met progressieve ziekte bij aanvang, voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is of die standaardtherapie heeft afgewezen
4. Patiënt met evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1, iRECIST of mRECIST (voor HCC-patiënten)
5. Patiënt met een voorspelde levensverwachting van  12 weken
6. Patiënt met ECOG-prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van graad 0 - 1
7. Patiënt met hemoglobine ≥ 9,0 g / dL, aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109 / L en absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 109 / L
8. Patiënt met voldoende nierfunctie (creatininegehalte binnen normale institutionele limiet), CrCl of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml / min / 1,73 m2 (CKD-EPI-berekening, zie bijlage 11.1) voor patiënten met creatininespiegels boven institutionele normaal
9. Patiënt met adequate leverfunctie (aspartaattransaminase en / of alaninetransaminase <3 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of ≤ 5 keer ULN voor patiënten met leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n), totale bilirubine ≤ 1,5 keer ULN (of ≤ 3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert)
10. Patiënt met adequate stollingstests: internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen 1,5 maal ULN (tenzij op therapeutische anticoagulantia en de dosis stabiel is gedurende ten minste 4 weken)
11. Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als <12 aaneengesloten maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan de menopauze of niet chirurgisch steriel), moet binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van onderzoeksmedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben en ermee instemmen om zeer effectief te gebruiken anticonceptiemethoden tijdens de behandeling tot 60 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie.
Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar omvatten bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene hulpmiddelen en koperen intra-uteriene hulpmiddelen. Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptomatische of post-ovulatie) en ontwenning zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden
12. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen seksueel onthouding te blijven of adequate anticonceptie te gebruiken (akkoord om een ​​barrièremethode te gebruiken) tijdens de behandelingsfase en 60 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie. Bovendien moeten mannelijke patiënten bereid zijn om de spermadonatie gedurende deze periode te stoppen
13. De patiënt is in staat en bereid zich te houden aan het protocol en de beperkingen en beoordelingen daarin

Aanvullende opnamecriteria voor dosis-expansiefase (fase Ib):
14. Patiënt verstrekte een ondertekende schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. voor gepaarde biopsieën vóór en tijdens toediening van INT-1B3
15. Patiënt met meetbare ziekte volgens RECIST v1.1, iRECIST of mRECIST (voor HCC) en ten minste 1 (extra) laesie toegankelijk voor sequentiële biopsieën (baseline en tijdens behandeling)
16. Patiënt heeft gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde HCC of TNBC met histologische of cytologische bevestiging (histologische bevestiging kan worden verkregen per screeningbiopsie voor HCC)
17. Patiënt heeft eerder alle systemische standaardtherapieën ontvangen met bewezen klinisch voordeel, en is daarna verder gegaan of teruggevallen, of kwam naar het oordeel van de behandelend arts niet in aanmerking voor standaardtherapieën
a) Niet meer dan één regel eerdere therapie met een anti-geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1) / geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) mAb-therapie, alleen of in combinatie, is toegestaan

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënt op een andere antikankertherapie (cytotoxische, biologische of onderzoeksmiddelen), tenzij ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, 6 weken voor mitomycine-C of nitrosourea) zijn verstreken sinds de laatste dosis vóór de eerste toediening van INT-1B3 Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van niet-palliatieve radiotherapie. Chronische behandeling met niet-onderzoekende gonadotropine-vrijmakende hormoonanalogen of andere hormonale of ondersteunende zorg is toegestaan
2. Patiënt met bekende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij eerder behandeld en goed gecontroleerd gedurende ten minste 1 maand (gedefinieerd als klinisch stabiel, geen oedeem, geen steroïden en stabiel in 2 scans met een tussenpoos van minimaal 4 weken)
3. Patiënt met bijkomende tweede maligniteiten tenzij curatief behandeld ten minste 2 jaar vóór het begin van de studie zonder aanvullende therapie vereist of naar verwachting tijdens de studieperiode vereist
4. Patiënt met een grote operatie binnen 5 weken vóór aanvang van de behandeling of met een kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling (behalve bij plaatsing van een katheter of biopsie)
5. Patiënt met actieve auto-immuunziekte of aanhoudende immuun-gemedieerde toxiciteit veroorzaakt door immuun checkpoint remmer therapie van graad ≥ 2, behalve voor voldoende endocrinopathie voldoende gesubstitueerd, vitiligo, Type 1 diabetes mellitus of psoriasis waarvoor geen systemische therapie vereist is (> 10 mg prednison equivalent)
6. Patiënt met toxiciteit (behalve voor alopecia) gerelateerd aan eerdere antikankertherapie en / of chirurgie, tenzij de toxiciteit ofwel is opgelost, is teruggekeerd naar baseline of graad 1 (of is toegestaan ​​volgens andere in / Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. )
7. Patiënt met actieve neuropathie> graad 2 (Common Terminology Criteria voor ongewenste voorvallen van het National Cancer Institute [CTCAE] v5.0)
8. Patiënt met een voorgeschiedenis van levensbedreigende (graad 4) toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie of ernstige (graad 3) toxiciteit die resulteerde in permanente stopzetting na hernieuwde uitdaging met immuuntherapie
9. Patiënt met een aandoening waarbij gelijktijdig gebruik van systemische immunosuppressiva of corticosteroïden met een dagelijkse dosis> 10 mg prednison-equivalent of andere immunosuppressieve medicijnen vereist is binnen 14 dagen na toediening van studiemedicatie (toegestaan: premedicatie voor iv-contrast, behandeling met een korte kuur met steroïden ( <5 dagen) tot 7 dagen voor het starten van studiemedicatie en topische glucocorticoïden of steroïde vervangende doses voor bijnierinsufficiëntie)
10. Patiënt met aanwijzingen voor actieve infectie die systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie
11. Patiënt met ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:
a) Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≤ 50% bepaald door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan
b) Hoog risico of ongecontroleerde klinisch significante aritmieën (zoals atriumfibrillatie en geleidingsstoornissen, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes)
c) Behandeling met geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een hoog risico hebben om torsade de pointes te veroorzaken (het is naar het oordeel van de behandelend arts om de behandeling te staken of te vervangen; indien gestaakt, moet de uitwasperiode ten minste 5 half zijn -levens van het medicijn)
d) QT-interval gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule (QTcF) verlenging> 480 msec
e) Cerebrale vasculaire ongevallen / beroerte of myocardinfarct <6 maanden voorafgaand aan de inschrijving
f) Ongecontroleerde hypertensie (systolisch> 150 millimeter kwik [mmHg] en / of diastolisch> 100 mmHg)
g) Onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden, congestief hartfalen (CHF) gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV, ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse) binnen 6 maanden vóór het begin van de proefbehandeling
h) Diagnose van diepe veneuze trombose of longembolie binnen de afgelopen 6 maanden
12. Patiënt met bekende actieve of chronische hepatitis B of C (tenzij behandeld met geen detecteerbaar virus, hoeven patiënten NIET te worden getest op de aanwezigheid van dergelijke virussen vóór therapie volgens dit protocol)
13. Patiënt met bekende geschiedenis van blootstelling aan humaan immunodeficiëntievirus (HIV), patiënten hoeven NIET getest te worden op de aanwezigheid van HIV vóór therapie volgens dit protocol)
14. Patiënt met een bekende of onderliggende medische, psychiatrische aandoening en / of sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie-eisen zouden beperken
15. Patiënt met voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van medicatie (s) of één van de hulpstoffen
16. Patiënt die binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksmedicatie gepakte rode bloedcellen of bloedplaatjestransfusie ontving
17. Vrouwelijke patiënt: zwanger of borstvoeding
18. Betrokkenheid bij de planning en / of uitvoering van het onderzoek (van toepassing op personeel van de sponsor, personeel van de contractonderzoekorganisatie (CRO) en / of personeel op de onderzoekslocatie)

Mogelijke negatieve effecten van INT-1B3 kunnen zijn: - bijwerkingen door infusie van INT-1B3: er is een klein risico op infectie, ontsteking van de ader of onbedoelde lekkage van medicatie naar de omliggende weefsels, wat zwelling en / of pijn kan veroorzaken. - Tekenen van ontsteking kunnen optreden: dit kunnen zijn griepachtige symptomen; lage of hoge bloeddruk met duizeligheid of flauwvallen; netelroos (jeukende huidrand); gevoelens van angst; ademhalingsproblemen; en leverinfectie / letsel. - Er is kans op een allergische reactie op INT-1B3. Allergische symptomen kunnen bestaan uit blozen, huiduitslag, jeukende huid, netelroos (jeukende huidstriemen), kortademigheid, verlaagde bloeddruk, verhoogde hartfrequentie, pijn in de borstkas, rugpijn, misselijkheid, braken, zwelling en zelfs overlijden. - Leverfunctiestoornissen: meestal geen symptomen, ter controle wordt hiervoor bloed afgenomen - Bloedafname: Dit kan pijn, bloedingen, blauwe plekken of infecties veroorzaken rond de injectieplaats. Evenzo kunnen sommige deelnemers zich tijdens de procedure duizelig of zelfs flauw voelen. Het personeel dat het bloed afneemt, zal er alles aan doen om deze ongemakken te minimaliseren. - ECG: Het gebruik van zelfklevende elektroden (ECG-kabels) kan gepaard gaan met milde en tijdelijke roodheid en / of jeuk van de huid. - CT / MRI-scan: Deelnemers worden blootgesteld aan straling wanneer ze een CT-scan ondergaan. De extra straling valt binnen de limieten die zijn vastgesteld voor dit type extra blootstelling aan straling. Voor sommige CT / MRI-scans is het noodzakelijk dat deelnemers worden geïnjecteerd met een contrastmiddel. Er is een klein risico op het ontwikkelen van een allergische reactie op het contrastmiddel. Deze reactie kan mild zijn (jeuk, huiduitslag, misselijkheid) of ernstig (ademhalingsmoeilijkheden of shocktoestand). De meeste allergische reacties kunnen worden gecontroleerd met medicijnen. Het contrastmiddel kan ook uitdroging veroorzaken of de nieren beschadigen, wat in het slechtste geval tot nierfalen leidt. Als deelnemers uitgedroogd zijn of een slechte nierfunctie hebben, kan de onderzoeksarts besluiten om een bloedmonster te nemen om de nierfunctie goed genoeg te controleren, voordat een CT / MRI-scan wordt gemaakt. Het is mogelijk om claustrofobisch te voelen in een MRI. - ECHO / MUGA: Monitoring van de hartfunctie kan worden gedaan volgens standaardzorg met behulp van echocardiografie zonder blootstelling aan straling. De hartfunctie kan ook worden gevolgd met een multigated acquisitie (MUGA) -scan. Voor de MUGAscan ontvangen deelnemers een radioactieve stof. De dosis radioactiviteit is erg laag, het is veilig en geeft geen bijwerkingen. Het lichaam zal het binnen ongeveer 24 uur via uw nieren verwijderen.

De patiënten ontvangen INT-1B3 via een intraveneuze infusie gedurende 60 minuten per behandeling. Zij krijgen 6 behandelingen per cyclus.