Interfant-21

De primaire doelstelling is de verbetering van het resultaat (in termen van event free survival als primair eindpunt) van nieuw gediagnosticeerd KMT2A-gearrangeerd ALL bij kinderen jonger dan 1 jaar in vergelijking met de historische resultaten van het Interfant06-protocol. De secundaire doelstellingen zijn: 1. Het schatten van de overall survival en het vergelijken met historische resultaten van de Interfant-06 protocol, in de gehele studie en per risicogroep. 2. Het bepalen van de uitkomst (in termen van eindpunt 2 genoemd in sectie 14.3 van het protocol) per risicogroep en deze vergelijken met overeenkomstige historische resultaten van het Interfant-06 protocol. 3. Het bepalen van de uitkomst (in termen van eindpunt 3 als genoemd in sectie 14.3 van het protocol), rekening houdend met de protocol-specifieke definitie van resistentie. 4. Evaluatie van de respons op verschillende behandelingsfasen in termen van minimale rest ziekte (MRD). 5. Evalueren van de incidentie van CD19 negatieve relapses. 6. Evalueren van de incidentie van myeloïde lineage switches 7. De toxiciteit van elke behandelingsfase beschrijven. 8.Om de lange termijn cardiotoxiciteit te beschrijven 9. De overleving na relapse evalueren, globaal en per risicogroep.

Internationale multicenter open-label niet-gerandomiseerde fase 3 klinische studie, uitgevoerd in het Interfant-netwerk. Dit protocol is een masterprotocol dat in alle deelnemende landen en sites zal worden uitgevoerd, met een aantal deelstudies die slechts in een beperkt aantal landen en sites zullen worden uitgevoerd (op basis van haalbaarheid en interesse). Dit zal worden beschreven in een handleiding voor deelstudies, en de deelname aan deze studies zal duidelijk worden gedocumenteerd in het indieningspakket in elk land/op elke site. De doelstellingen en de opzet van de deelstudies worden in de protocollen voor de deelstudies uiteengezet. In het Interfant-21-protocol zullen verscheidene belangrijke wijzigingen in de Interfant-06-basisstructuur worden aangebracht: - Minder strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke richtlijnen voor het verlagen van de dosering - Toewijzing aan lymfoïde of myeloïde consolidatietherapie, gebaseerd op EOI MRD bij patiënten met een gemiddeld risico - Eén cyclus blinatumomab na inductie bij alle patiënten - Een 2e cyclus blinatumomab ter vervanging van MARMA bij patiënten met middelhoog risico met een goede respons na de 1e cyclus blinatumomab - Alle HR-patiënten en MR patiënten met onvoldoende MRD-respons komen in aanmerking voor HSCT zodra zij MRD-negatief of ten minste < 0,01% zijn geworden - HR-patiënten en patiënten met een middelhoog risico met onvoldoende MRD-respons na inductie en blinatumomab zullen in aanmerking komen voor experimentele therapie, zoals CART-therapie, in afzonderlijke trials, als overbrugging naar HSCT. De Interfant-21 studie zal geen Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. omvatten wegens de zeldzaamheid van de ziekte en het onbevredigende stabiele resultaat van behandeling zonder blinatumomab in de Interfant-99 en Interfant-06.

Onderzoekspopulatie

Nieuw gediagnosticeerde zuigelingen (leeftijd ≤ 365 dagen op het moment van de diagnose van ALL) met ALL met KMT2A-rearrangement of MPAL.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten met nieuw gediagnosticeerd precursor B cell acute lymfatische leukemia (ALL) of B cel gemengde fenotype acute leukemie (MPAL) volgens de WHO classificatie voor hematologische maligniteiten (revisie 4e editie, 2017), met KMT2A herschikking.
- ≤365 dagen oud op het moment van de diagnose ALL
- Schriftelijke toestemming van de ouders of andere wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt, volgens lokale wet - en regelgeving.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- KMT2A germline patienten
- patiënten met T-ALL
- Ouder dan 365 dagen op het moment van de diagnose ALL
- Teruggekeerde ALL
- Behandeling met systemisch gebruik van corticosteroïden (gelijk aan prednisone >10 mg/m2/dag) langer dan 1 week en/of chemotherapie tijdens de 4 weken voor de diagnose. Patienten die corticosteroiden via inhalatie hebben gekregen mogen meedoen aan de studie.

Aanvullende exclusie criteria voor blinatumumab:
- CD19 negatieve B precursor acute lymfatische leukemie ten tijde van de diagnose
- Bewijs van CNS betrokkenheid van ALL (CNS2/CNS3/TLP+ status) aan het eind van de inductie fase. Patiënten met CNS aandoening ten tijde van diagnose mogen meedoen als een CNS1 status is verkregen voor de start van de 1e cyclus blinatumomab (lumbaal punctie op ~ dag 33 van de inductie)
- Bewezen overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen in blinatumumab
-Patienten die een levend vaccin hebben gekregen 28 dagen voor de blinatumumab toediening of een levend vaccin gaan krijgen voordat de B cellen hersteld zijn na de laatste dosering van blinatumumab

Terwijl de uitkomst van oudere kinderen met ALL > 85% verbeterde, hebben kinderen jonger dan 1 jaar met KMT2A-r ALL een EFS van minder dan 40%, vandaar dat er een duidelijke medische behoefte is in deze specifieke populatie. 1) Risico's en voordelen van toevoeging van blinatumomab Binnen het Interfant consortium werd een fase 2 klinische studie met blinatumomab uitgevoerd, waarbij blinatumomab na inductie werd toegediend. De resultaten toonden hetzelfde gunstige veiligheidsprofiel en respons, als bij volwassenen en bij oudere kinderen (vdSluis #361 ASH2021). De 1-jaars EFS bedroeg 90,0%(SE 5,5) , wat opmerkelijk beter was dan Interant-06 (1-jaars EFS 54,8%(SE 2,3) ). Twee gerandomiseerde fase 3-studies in hoog-risico kinderen met relapse ALL toonden eveneens de superioriteit aan van één of twee cycli blinatumomab in consolidatie wanneer gerandomiseerd tegen chemotherapie, te wijten aan zowel een hogere klaring van de ziekte als een verminderde toxiciteit. Daarom zal blinatumomab worden toegevoegd aan de Interfant-06 back-bone voor alle patiënten. Om de doeltreffendheid mogelijk verder te verhogen en de behandelingsgerelateerde toxiciteit te verminderen, zullen patiënten met een gemiddeld risico die goed hebben gereageerd op één cyclus blinatumomab, een tweede cyclus blinatumomab krijgen ter vervanging van het conventionele chemotherapieblok MARMA. Er kan een hoger risico zijn op relapse als de intensiteit van de conventionele chemotherapie wordt verlaagd, maar dit zal worden beperkt door alleen die patiënten op te nemen die een goede respons op de eerste cyclus blinatumomab hebben gekregen. Bovendien is deze strategie ook gebaseerd op de gegevens bij oudere kinderen met relapse ALL zoals hierboven vermeld. De resultaten zullen door het DSMC worden gecontroleerd om het Interfant-studieteam te waarschuwen wanneer er aanwijzingen zijn dat de resultaten afwijken van de historische resultaten van Interfant06. Er zijn stoprichtlijnen in de studie opgenomen, gebaseerd op het aantal voorvallen, om dit risico verder te beperken. Alles bij elkaar verwachten wij dat de patiënten baat zullen hebben bij de toevoeging van blinatumomab en dat dit opweegt tegen het risico van behandeling met een experimenteel middel. 2) Risico's en voordelen van andere wijzigingen ten opzichte van Interfant-06. a. Minder strikte aanpassing van leeftijdsafhankelijke medicijnreductie In vergelijking met het vroegere Interfant-06-protocol zullen zuigelingen een minder strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke medicijnreductie krijgen. Alle zuigelingen zullen dus hogere doses chemotherapeutische geneesmiddelen krijgen in vergelijking met Interfant-06. In Japanse trials (MLL-96 en MLL-10) wordt al tientallen jaren gebruik gemaakt van een minder strikte aanpassing van de leeftijdsafhankelijke medicijnreductie en in deze trials werd niet meer behandelingsgerelateerde mortaliteit gerapporteerd met deze aanpak. Er werden echter hogere moleculaire remissiepercentages bij EOI bereikt en er werd een hogere EFS waargenomen. b. Toewijzing aan myeloïde consolidatietherapie op basis van hoge EOI MRD bij patiënten met een middelhoog risico Patiënten met een hoge EOI MRD krijgen een intensievere, myeloïde consolidatietherapie, die gepaard gaat met meer behandelingsgerelateerde toxiciteit en mortaliteit (TRM 4,7%, tegenover 0% in de lymfoïde consolidatiefase). De overleving van patiënten met een hoge EOI MRD was echter verbeterd met >20% in Interant-06 (6-y DFS 45,9% met myeloïde stijl consolidatie versus 23,2% met lymfoïde stijl consolidatie) bij patiënten met een hoge EOI MRD. Dus het risico van hogere toxiciteit en TRM wordt aanvaard in een subgroep van patiënten met zeer slechte uitkomst, om de overleving te verhogen c. Bredere en eerdere geschiktheid voor HSCT Alle HR-patiënten en MR met onvoldoende MRD-respons zullen in aanmerking komen voor HSCT zodra zij MRD-negatief of ten minste < 0,01% zijn geworden. In Interfant-06 had ongeveer 50% van de HR-patiënten een event vóór de geplande HSCT, waarvan 41% te wijten was aan refractaire ziekte of relapse. Daarom zullen HR en In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e MR patiënten in aanmerking komen voor HSCT zodra hun MRD < 0,01% is geworden om relapse vóór HSCT te vermijden. TRM van HSCT was ongeveer 14,4% in Interfant-06 (JCO 2019 Pieters), echter in de afgelopen jaren is de TRM van HSCT gedaald tot ongeveer 5% (ref Pieters, JCO 2019). Het voordeel van HSCT om een relapse te voorkomen lijkt daarom op te wegen tegen de risico's van HSCT. d. Experimentele gerichte therapieën in een onderzoeksvenster Hoog-risico (HR) patiënten en midden-risico patiënten met onvoldoende MRD respons na inductie en blinatumomab hebben zeer slechte uitkomsten met conventionele chemotherapie, daarom zullen deze patiënten in aanmerking komen voor experimentele therapie in aparte trials in een onderzoeksvenster, als overbrugging naar HSCT. De risico's en voordelen van deze trials zullen in de protocollen van deze trials worden vermeld.

1 of 2 cycli blinatumomab