IOV-LUN-202

Primaire doelstelling: Het beoordelen van de werkzaamheid van LN-145 bij patiënten met gemetastaseerde NSCLC zonder een bruikbare drivermutatie, met ziekteprogressie op of na een enkele lijn van een goedgekeurde systemische behandeling bestaande uit gecombineerde immuuncheckpointremmer(s) (CPI[‘s]) + chemotherapie ± bevacizumab, zoals bepaald met objectieve responsratio (ORR), volgens RECIST v1.1, zoals beoordeeld door de onafhankelijke oordelende toetsingscommissie (Independent Review Committee, IRC) (cohorten 1 en 2) of door de onderzoeker (cohorten 3 en 4). Secundaire doelstellingen: • Het beoordelen van de werkzaamheid van LN-145, zoals bepaald met ORR, volgens RECIST v1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker (alleen cohorten 1 en 2) • Het verder beoordelen van de werkzaamheid van LN-145 met volledige responsratio (complete response, CR); duur van respons (duration of response, DOR); ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR); progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), volgens RECIST v1.1, zoals beoordeeld door de IRC (alleen cohorten 1 en 2) en de onderzoeker (alle cohorten); en totale overleving (overall survival, OS) • Het karakteriseren van het veiligheidsprofiel van LN-145 bij NSCLC-patiënten, gemeten aan de hand van de incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (treatment-emergent adverse events, TEAE’s) van graad ≥ 3 • Alleen voor cohort 3: het beoordelen van de efficiëntie van het genereren van LN 145 vanuit tumorkernbiopten Verkennende doelstellingen: • Het beoordelen van de persistentie van LN-145 en het identificeren van immuuncorrelaties die kunnen correleren met respons-, resultaat- en toxiciteitsvariabelen • Het beoordelen van de respectievelijke indicatiespecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related quality of life, HRQoL) parameters

Een prospectief, open-label, niet-gerandomiseerd, fase 2-onderzoek met meerdere cohorten in meerdere centra ter beoordeling van adoptieve celtherapie (ACT) met LN-145. Alle patiënten krijgen de behandeling met LN-145, bestaande uit deze stappen: 1. Oogsten (chirurgische resectie of kernbiopsie, afhankelijk van het onderzoekscohort) voor het aanleveren van autoloog weefsel dat dient als bron voor LN-145. Patiënten die herbehandeld worden (cohort 4) kunnen één van de twee oogstmethodes ondergaan. 2. Productie van het onderzoeksproduct (investigational product, IP) LN-145 in een centrale faciliteit voor goede manier van produceren (GMP) 3. Een 5 dagen durende voorbehandeling met niet-myeloablatieve lymfodepletie (NMA-LD) 4. Infuus met het LN-145-product (dag 0) 5. Toediening van IV interleukine-2 (IL-2), ≤ 6 doses. De volgende algemene opvolgende perioden vinden in alle 4 de cohorten plaats, tenzij anders aangegeven: 1. Screeningsperiode: vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier (informed consent form, ICF) tot inschrijving 2. Voorbehandelingsperiode: vanaf de inschrijving tot de start met de voorbereidende NMA-LD-behandeling. 3. Behandelingsperiode: vanaf de start met voorbereidende NMA-LD tot het bezoek voor einde van behandeling (EvB). Dit bestaat uit 8 tot 9 behandelingsdagen (zie tabel bij Doses en behandelingsschema), inclusief NMA-LD (dag 5 tot 1), infuus met LN-145 (dag 0), gevolgd door IL-2-toedieningen (dag 0 of 1 tot 3 of 4). Het EvB-bezoek vindt ongeveer 30 dagen na dag 0 plaats. 4. Opvolgingsperiode na de behandeling, die bestaat uit: a. Opvolgingsperiode voor de werkzaamheid na de behandeling (TEFU): vanaf het EvB-bezoek tot het laatste bezoek voor de beoordeling van de werkzaamheid (bezoek voor de beoordeling van het einde van de werkzaamheid [End-of-Efficacy Assessment] EOEA), dat ofwel wordt veroorzaakt door ziekteprogressie of de start van een nieuwe anti-kankerbehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. b. Langetermijn opvolgingsperiode (LTFU): vanaf het EOEA, zoals hierboven beschreven, tot afronding van het onderzoek. Onderzoeksdeelnemers (ingeschreven patiënten) kunnen vroegtijdig overstappen naar de LTFU (bijv. bij gedeeltelijke intrekking van de toestemming, of indien wordt bepaald dat ze geen behandeling met LN-145 zullen krijgen, om welke reden dan ook). Vroegtijdige stopzetting van het onderzoek wordt veroorzaakt door ofwel intrekking van de toestemming, overlijden, verloren voor opvolging of beëindiging van het onderzoek door de sponsor.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten van 18 jaar of ouder met een histologisch of pathologisch bevestigde diagnose van NSCLC.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van het geven van toestemming.
• Hebben een histologisch of pathologisch bevestigde diagnose van NSCLC (plaveiselcel, niet-plaveiselcel, adenocarcinoom, grote cellen of gemengde histologieën) en hebben gedocumenteerde PD-L1-expressiestatus, zoals bepaald door de tumorproportiescore (TPS), vóór de CPI-behandeling die ze kregen (d.w.z. de historische TPS gebruikt voor de oorspronkelijke behandelingskeuze) (TPS < 1% voor cohorten 1 en 3 en TPS ≥ 1% voor cohort 2)
• Een enkele lijn van een systemische behandeling hebben gekregen die gelijktijdig CPI en chemotherapie omvatte, met gedocumenteerde radiografische ziekteprogressie op of na deze enkele lijn van systemische behandeling.
Eerdere systemische behandeling in de adjuvante of neoadjuvante setting, of als onderdeel van definitieve chemotherapie, wordt niet geteld als een behandelingslijn als de ziekte tijdens of binnen 12 maanden na het voltooien van een dergelijke behandeling niet verslechterd is. Voorafgaande TIL-behandeling in dit protocol telt niet als een behandelingslijn voor patiënten van cohort 4 (herbehandeling).
• Hebben gedocumenteerde inspanningstolerantie van ten minste 85% van het normale bereik verwacht voor hun leeftijd en geen tekenen of symptomen van ischemie of klinisch significante aritmieën.
• Hebben een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus van 0 of 1 en een levensverwachting van > 6 maanden naar de mening van de onderzoeker.
• Cohorten 1 en 2: hebben minimaal één reseceerbare laesie (of geaggregeerde laesies) met een doorsnee van minimaal 1,5 cm voor het genereren van TIL-productie.
Alleen cohort 3: patiënten moeten een enkele meetbare laesie volgens RECIST v1.1 hebben en geen aanvullende laesie beschikbaar voor chirurgisch oogsten, of niet in staat zijn om veilig een chirurgische oogst te ondergaan voor TIL-productie, maar in staat om veilig een tumoroogst te ondergaan via een radiologisch geleide kernbiopsie die voldoende is voor TIL-productie.
Cohort 4: kan een van de twee paradigma’s volgen.
Alle cohorten: als de laesie die wordt overwogen voor oogst binnen een eerder bestraald veld valt, moet de laesie aangetoonde radiografische progressie hebben vóór de oogst, en de bestraling moet ten minste 3 maanden vóór de inschrijving zijn voltooid. Patiënten moeten een toereikend histopathologische staal hebben voor de in het protocol vereiste testen (zie rubriek 5.18).
• Na de tumoroogst voor TIL-productie, moeten alle patiënten ten minste één resterende meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd volgens RECIST v1.1, met de volgende overwegingen:
a. Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen niet worden geselecteerd als doellaesies, tenzij progressie is aangetoond in die laesies en de bestraling ten minste 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving is voltooid.
b. Alleen cohorten 1 en 2: laesies die na gedeeltelijke chirurgische verwijdering voor TIL-productie nog steeds meetbaar zijn volgens RECIST v1.1, mogen worden geselecteerd als niet-doellaesies maar kunnen niet fungeren als doellaesies voor beoordeling van de respons.
c. Alleen cohort 3: als er geen andere laesie beschikbaar is voor een kernbiopsie voor TIL-productie, kan de enkele laesie meetbaar volgens RECIST v1.1 dienen als zowel de oogstplaats voor de kernbiopsieën en de laesie voor het monitoren van de respons.
d. Cohort 4: kan een van de twee paradigma’s volgen, maar moet ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1 hebben om te volgen voor respons.
• Hebben onderstaande hematologische parameters, onafhankelijk van transfusies en/of ondersteuning met bloedproducten gedurende ten minste 5 dagen vóór het laboratoriumonderzoek:
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
b. hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
c. aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
• Hebben voldoende orgaanfunctie met de onderstaande laboratoriumwaarden:
a. alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) in het serum ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (≤ 3 x ULN); patiënten met leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n ≤ 5 × ULN
b. geschatte creatinineklaring (eCrCl) ≥ 40 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule bij screening
c. totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl; patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een totaal bilirubine van ≤ 3 mg/dl hebben
• Hebben een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van > 45% en zijn New York Heart Association (NYHA) klasse 1; een cardiale stresstest is vereist voor alle patiënten en mag geen onomkeerbare afwijking aan de wandbeweging aantonen. Patiënten met een afwijkende cardiale stresstest kunnen worden geïncludeerd als hun ejectiefractie voldoende is, ze toestemming van hun cardioloog hebben gekregen en de medische monitor van de sponsor akkoord gaat.
• Longfunctietests (pulmonary function testing, PFT) bij de screening is vereist voor patiënten met een van onderstaande:
a. voorgeschiedenis van roken van sigaretten van ≥ 20 pakjesjaren
b. zijn in de afgelopen 2 jaar gestopt met roken of roken nog steeds
c. voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte (COPD)
d. hebben tekenen of symptomen van respiratoire disfunctie
• Moeten een uitwasperiode hebben van eerdere systemische anti-kankerbehandeling met een minimale duur van 21 dagen vóór de inschrijving.
• Moeten zijn hersteld tot graad ≤ 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versie 5.0) van alle aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van eerdere anti-kankerbehandelingen, met uitzondering van alopecie of vitiligo.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Hebben in de afgelopen 20 jaar een orgaanallograft ontvangen of een eerdere celoverdracht ondergaan met een niet-myeloablatief of myeloablatief chemotherapeutisch regime. Patiënten die worden behandeld met LN-145 worden niet uitgesloten vanwege hun eerdere NMA-LD.
• Hebben bekende oncogene drivermutaties (bv. EGFR, ALK, ROS) die gevoelig zijn voor beoogde therapieën.
• Hebben symptomatische en/of onbehandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, met de volgende overwegingen:
a. inschrijving van patiënten met een voorgeschiedenis van (voorafgaand aan de toestemming voor deelname aan het onderzoek) definitief behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n kan worden overwogen, na overleg met de medische monitor, indien de patiënt vóór de inschrijving gedurende ≥ 2 weken klinisch stabiel is, er volgens een MRI (magnetische resonantiebeeldvorming) bij de screening geen nieuwe hersenlaesies zijn en de patiënt geen behandeling met corticosteroïden nodig heeft.
b. inschrijving van patiënten met recent (binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving) definitief behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n kan worden overwogen, na overleg met de medische monitor, indien de Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n asymptomatisch zijn en de patiënt gedurende ≥ 2 weken klinisch stabiel is. Voorafgaand aan de start met NMA-LD is het volgende vereist: een herhaling van de hersen-MRI ten minste 4 weken na de behandeling, die aantoont dat er geen nieuwe of vergrootte hersenlaesies zijn en bevestiging dat de patiënt gedurende ≥ 2 weken klinisch stabiel is en dat er geen aanhoudende behandeling met steroïden nodig is.
• Hebben behandeling nodig met systemische steroïden > 10 mg/dag met prednison of een andere equivalente steroïdedosis. Patiënten die steroïden krijgen als substitutietherapie voor adrenocorticale insufficiëntie bij ≤ 10 mg/dag prednison of een andere steroïdedosis, worden niet uitgesloten.
• Hebben gewichtsverlies van > 10% sinds de diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC.
• Hebben serologisch bewijs van een van de onderstaande:
a. humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1 of hiv-2)
b. serologisch bewijs van actieve of chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met acute of chronische hepatitisinfecties kunnen worden ingeschreven als de virale belasting volgens polymerase kettingreactie (polymerase chain reaction, PCR) niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling
c. syfilis (snelle plasma-reagenstest [rapid plasma reagin, RPR] of onderzoekstest in een laboratorium voor geslachtsziekte [venereal disease research laboratory, [VDRL])
d. cytomegalovirus (CMV) immunoglobuline M (IgM) antilichaam en virale belasting volgens PCR; en Epstein-Barr-virus (EBV) IgM en virale belasting volgens PCR die een actieve infectie aangeven
e. herpes simplex virus (HSV)-1 en HSV-2 IgM serologie en virale belasting volgens PCR.
• Zijn zwanger of geven borstvoeding.
• Hebben actieve medische aandoening(en) die naar de mening van de onderzoeker de risico’s van onderzoeksdeelname zouden verhogen, zoals systemische infecties (bijv. syfilis of andere infecties waarvoor antibiotica nodig is); stollingsaandoeningen; andere actieve belangrijke medische cardiovasculaire, ademhalings- of immuunstoornissen; of een voorgeschiedenis van infectie met COVID-19 met residuele longaantasting.
• Hebben een levend of verzwakt vaccin gekregen in de 28 dagen voorafgaand aan de start van NMA-LD.
• Hebben een vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntie [SCID] of verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]).
• Hebben een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksgeneesmiddelen. LN-145 mag niet worden toegediend aan patiënten met bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van de formulering van het TIL-product, zoals maar niet beperkt tot onderstaande:
a. NMA-LD (cyclofosfamide, mesna en fludarabine)
b. Proleukin®, aldesleukine, IL-2
c. antibiotica uit de groep van aminoglycosiden (d.w.z. streptomycine, gentamicine [met uitzondering van diegenen die huidtest-negatief zijn voor gentamicine overgevoeligheid])
d. een bestanddeel van de formulering van het TIL-product, waaronder dimethylsulfoxide (DMSO), humaan serumalbumine (HSA), IL-2 of dextran 40
• Hebben een andere primaire maligniteit gehad in de afgelopen 3 jaar (behalve waarvoor geen behandeling nodig is of die > 1 jaar geleden curatief behandeld zijn, en naar het oordeel van de onderzoeker geen significant risico op recidief vormen, waaronder maar niet beperkt tot, niet-melanome vorm van huidkanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), lobulair carcinoom in situ (LCIS), prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6 of oppervlakkige blaaskanker).
• Hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct in de 21 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.

Belasting: - 20 bezoeken bij de onderzoeker + een ziekenhuisopname van 12 dagen - Lichamelijk onderzoek (bij elk bezoek, behalve de tumor resectie visite en de langetermijn opvolging) - Bloedafnames (bij elk onderzoek) - Afname urinemonsters (2x of op indicatie van de onderzoeker) - ECHO of MUGA-scan (1x) - Hartstresstest & Longfunctietests (1x) - Huidtest (1x) - CT/MRI scans (19x) - Beoordeling van dagelijkse activiteiten (tijdens screening, baseline en dagelijks gedurende de behandelingsperiode) - Vragenlijsten, inclusief vragen over de Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. (15x) - Operatie en afname van tumormonster (1x en eventueel 2 optionele biopten). - Lange termijn follow up waarbij voor maximaal 5 jaar elke 3 maanden telefonisch of via andere middelen (bijv. e-mail) contact opgenomen wordt om de status van de ziekte te bevestigen en of een andere antikankerbehandeling is gestart. Risico's van LN-145: LN-145 is een nieuw onderzoeksmiddel waarvan we weten dat er mogelijk ernstige of levensbedreigende bijwerkingen kunnen optreden. Proefpersonen wordt gevraagd hun onderzoeksarts en/of het studiepersoneel direct in te lichten indien zij last krijgen van: - Koorts, koude rillingen, hoesten - Uitslag - Verhoogde hartslag - Lage bloeddruk waardoor u zich duizelig of flauw kunt voelen - Beklemmend gevoel op de borst en/of piepende ademhaling, kortademigheid - Zwelling in het gezicht of opgezette keel De risico's die aan TIL-therapie zijn verbonden, omvatten een vertraging van de behandeling vanwege de noodzaak om de cellen te oogsten en te laten groeien (dit productieproces duurt ongeveer 16 tot 22 dagen); een interventionele oogstprocedure om ​​tumorweefsel voor het celproduct te verkrijgen; de mogelijkheid dat een celproduct niet kan worden gegenereerd; en de toxiciteiten waarvan bekend is dat ze met het voorbereidende regime van NMA-LD en toediening van IL-2 verband houden. Risico's in verband met de goedgekeurde middelen IL-2, cyclofosfamide,fludarabine en mesna zijn toegelicht in de proefpersoneninformatie, sectie 6 en in de meegeleverde SPC's.

Patiënten ondergaan een 5 dagen durende voorbehandeling met NMA-LD die wordt gestart voorafgaand aan het geplande infuus met LN-145 op dag 0 (d.w.z. dag -5 t/m dag -1). De behandeling met NMA-LD bestaat uit 2 dagen intraveneuze (IV) cyclofosfamide (60 mg/kg) met mesna (volgens de standaardzorg van het centrum of de USPI/SmPC) op dag -5 en -4, en 5 dagen IV fludarabine (25 mg/m2, dag -5 tot -1). De intraveneuze toedieningen van IL-2 in doses van 600.000 IE/kg mogen beginnen zodra er na voltooiing van de infusie met LN-145 op dag 0 minimaal 3 uur verstreken zijn, maar niet meer dan 24 uur. De aanvullende IL-2-doses worden elke 8 tot 12 uur toegediend, tot maximaal 6 doses in totaal.