ITCC-092
Algemeen
Een fase Ib onderzoek met Vyxeos® (liposomaal daunorubicine en cytarabine) in combinatie met Clofarabine bij kinderen met recidief of refractaire acute myeloide leukemie, ITCC-092
- Leeftijd
- Enkel kinderen
- Fase onderzoek
- Fase 1
- Bij diagnose
-
- AML
Primaire doel: •Het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosis van Vyxeos®/CPX-351 in combinatie met clofarabine in kinderen en jonge volwassenen met recidief/refractair AML. Secundaire doelen: •Het bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van deze combinatie •Het bepalen van de (preliminaire) werkzaamheid van deze combinatie wat betreft het hematologische remissiepercentage in deze patiënten, bepaald en bevestigd door middel van flow cytometrie. •Het beschrijven van de duurzaamheid van de respons, inclusief het aantal patiënten dat een stamceltransplantatie krijgt na re-inductie in dit onderzoeksprotocol. Exploratieve doelen: •Het beschrijven van de farmacokinetische parameter van CPX-351 in combinatie met clofarabine in het serum en intracellulair. •Het beschrijven van de relatie tussen responspercentage (ORR) en accumulatie van intracellulair Ara-CTP. •Het beschrijven van de correlatie tussen duurzaamheid van de respons en meetbare resterende ziekte (MRD) door middel van flow cytometrie.
Dit onderzoek is een open-label, niet-gerandomiseerd, fase 1b dosis-finding studie met een Rolling-6 design, en een dosis- escalatie gedeelte, gevolgd door een expansie cohort om de veiligheid van de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) wat uitgebreider te kunnen bepalen. Vyxeos®/CPX-351 is het IMP van deze studie en wordt voor deze studie beschikbaar gemaakt door Jazz Pharmaceuticals. Clofarabine zal vanuit de commerciële voorraad volgens de SmPC gebruikt worden.
Onderzoekspopulatie
Patiënten van ≥12 maanden ≤21 jaar oud, met recidief/refractair AML
Inclusiecriteria: Je mag meedoen als
• Leeftijd ≥1 jaar en ≤21 jaar
• Elke ≥ 2e recidief van AML
• Refractair AML (gedefineerd als ≥ 20% blasten in het beenmerg na standard (re-) inductie therapie)
• Vroege 1ste recidief (gedefineerd as recidief binnen een jaar na initieel diagnose) van AML
• Elke recidief van AML na eerdere allogene HSCT
• Elke recidief van AML met hoog risico cytogenetische kenmerken (per definitie in Appendix V)
• Volledige initieele work-up binnen 7 dagen voor begin deelname aan de studie, inclusief beenmerg aspiratie, lumbaal punctie (zonder intrathecale therapie)
• Lansky play score ≥ 60 voor patiënten <16 jaar oud; of Karnofsky performance status ≥ 60 voor patiënten ≥ 16 jaar oud (zie Appendix I voor de Performance scales).
• Levensverwachting > 6 weken
• Nierfunctie: berekende GFR ≥ 70mL/min/1.73 m2.
• Leverfunctie: totaal serum bilirubine ≤ 3 mg/dl of 50 µmol/L en aspartaat transaminase (AST) en alanine transaminase (ALT) ≤200 U/L
• Adequate hartfunctie (gedefinieerd als verkorten fractie ≥28% of ejectiefractie ≥50%)
• Voor vrouwelijk patiënten die de vruchtbare leeftijd bereikt hebben, moet er een negatieve zwangerschapstest zijn voor het begin van de deelname aan deze studie.
• Alle patiënten (vrouwelijk en mannelijk) van vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve methode van contraceptie gebruiken tijdens de studie en ten minste tot 6 maanden na afloop van de deelname aan deze studie.
• Vrouwelijk patiënten mogen tijdens de studie en tot 3 maanden na het stoppen van de studiemedicatie geen borstvoeding geven.
• Afwezigheid van psychosociale, familiare, sociologische of geografische omstandigheden die potentieel met het studie protocol of met het follow-up schema kunnen interfereren; deze omstandigheden moeten voor registratie voor deze studie met de patiënt besproken worden.
• Voor registratie moet schriftelijk toestemming gegeven worden volgens de ICH/GCP en nationale/locale regulaties.
Comedicatie:
• Concomitante administratie van andere experimentele geneesmiddelen (IMP), of gelijktijdige behandeling met andere anti-kanker therapie die niet in het protocol gespecificeerd wordt is niet toegestaan.
• GCSF mag niet voor priming gebruikt worden en geen routine GCSF support is toegestaan tijdens de eerste kuur, met uitzondering van levensbedreigende infecties.
Additionele criteria:
• Er moeten ten minste 6 patiënten met een M3 beenmergstatus of WBC count >10x109/L met blasten geïncludeerd worden.
Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als
• Vaststelling van een momenteel ongecontroleerd bacteriële, virale of parasitaire infectie
• Vaststelling van een schimmelinfectie, gedefinieerd als:
- longinfiltraties die een schimmelinfectie suggereren op het moment van HR-CT (binnen 3 weken voor begin van studiedeelname)
- een positief Aspergillus serum test (galactomannan), volgens de standaards van het locale laboratorium (binnen 3 weken voor begin van studiedeelname)
• Vaststelling van geïsoleerde extramedullair recidief, inclusief geïsoleerd CNS-recidief
• Vaststelling van CNS3 of symptomatische CNS leukemie
• Down Syndroom
• Vaststelling van recidief/refractaire acute promyelocytische leukemie (APL)
• Gebruik van andere anti-kanker therapie binnen 2 weken voor begin van studiedeelname. De patiënt moet hersteld zijn van alle acute toxiciteit van eerdere behandelingen (belangrijk: er wordt geen rekening gehouden met hematologische toxiciteit omdat de patiënt duidelijke leukemie heeft).
• Medische geschiedenis van een eerdere veno-occlusive disease (VOD).
• Bekende overgevoeligheid tegen cytarabine, clofarabine or liposomale daunorubicine
• Bekende afwijking in het kopermetabolisme, zoals de ziekte van Wilson
De invasieve handelingen gerelateerd aan de studie zijn dezelfde als de verwachte handelingen binnen de standaardzorg. De patiënten moeten per protocol sommige extra tests ondergaan (bijvoorbeeld zwangerschapstest indien van toepassing, verzameling van farmacokinetische monsters via de centrale lijn). De met deze studie geassocieerde risico's zijn vooral de verwachte bijwerkingen van Vyxeos®/CPX-351 in combinatie met Clofarabine. De verwachte meest voorkomende bijwerkingen van beide medicijnen zijn gerelateerd aan een verlengde periode van myelosuppressie en vervolgens mogelijke (schimmel)infecties. Binnen de ITCC020/I-BFM 2009-02 studie met Clofarabine met in totaal 34 geïncludeerde patiënten is er in 3 gevallen pulmonaire aspergillose opgetreden; daarom hebben wij voor deze studie besloten om patiënten voor inclusie door middel van een CT thorax en een galactomannan antigen test te screenen op mogelijke sluimerende infecties om zo het risico op infecties te mitigeren. De toxiciteit binnen de COG Vyxeos®/CPX-351 studie is consistent met historisch intensive AML behandelschema's, maar het aantal pediatrische patiënten dat met dit medicijn behandeld werden is nog beperkt. Daarnaast werd Vyxeos®/CPX-351 nog nooit in combinatie met clofarabine toegediend. Om de overlappende hematologische toxiciteit te mitigeren, gebruiken we de voor volwassenen aanbevolen dosering voor Vyxeos®/CPX-351 (44 mg/m2 daunorubine en 100 mg/m2 cytarabine/dosis, lager dan de bij kinderstudies gebruikte dosering), met oplopende doseringen van Clofarabine, beginnend met DL1, een 50% lagere dosis van clofarabine vergeleken met de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) die binnen de ITCC020/I-BFM 2009-02 studie bepaald werd. De prognose voor recidief/refractair AML is somber, de overlevingskans ligt rond de 30-40% en historische behandelschema's voor deze patiënten zijn intensief. Gezien de mogelijk verbeterde uitkomst met deze nieuwe combinatietherapie en de verwachte vergelijkbare toxiciteit ten opzichte van de andere beschikbare behandelschema's, wordt er verwacht dat de mogelijke voordelen van deze studie de potentiele toxiciteit in deze patiënten kan compenseren. Met betrekking tot de cardiotoxiciteit op lange termijn, kan het nieuwe behandelschema aanvullende voordelen bieden vergeleken met andere beschikbare behandelschema's omdat er momenteel geen liposomale daunorubicine (DNX) beschikbaar is. De liposomale formulering van Vyxeos®/CPX-351 kan een geschikte vervanger zijn van DNX voor wat betreft cardiotoxiciteit op lange termijn, wat van primair belang is voor jonge voor behandelde patiënten. Echter, er zijn nog geen follow-up data beschikbaar over de cardiotoxiciteit van DNX ten opzichte van de niet-liposomale formuleringen van anthracyclines op lange termijn. Binnen de COG fase I studie van Vyxeos®/CPX-351 werd er een graad 3 cardiotoxiciteit geregistreerd. De toxiciteit zal nauw gemonitord worden en indien nodig, wordt de studie gestopt wegens significante veiligheidsoverwegingen in overeenstemming met de regels voor vroegtijdig stoppen. De deelnemende centra worden gevraagd om alle veiligheidsdata te verzamelen.
De behandeling bestaat uit 2 kuren. Een combinatie van Vyxeos®/CPX-351, toegediend op dag 1, 3 en 5 en clofarabine, toegediend op dag 2 t/m 6 tijdens kuur 1 en behandeling met alleen Vyxeos®/CPX-351, toegediend op dag 1, 3 en 5 tijdens kuur 2. Het infusieschema voor kuur 1 is vervolgens: • Vyxeos®/CPX-351 ® wordt gedurende 90 minuten intraveneus per infuus toegediend op dag 1, 3 en 5; 3 uur na het eind van infusie van clofarabine (indien clofarabine op dezelfde dag wordt toegediend). • Clofarabine wordt gedurende 2 uur intraveneus per infuus toegediend, dagelijks op dag 2-6. Tijdens kuur 2, wordt Vyxeos®/CPX-351 als enkele agens toegediend, met dezelfde dosering en infusieschema als in kuur 1.
Mijn overzicht
Hier vind je een overzicht van de door jou bewaarde studies. Zo maak je eenvoudig een lijstje van onderzoeken die voor jou relevant zijn. Ook kun je ervoor kiezen om in één keer een samenvatting van al je geselecteerde onderzoeken te printen.