KEYMAKER-U03: Substudy 03A

Primaire doelen: # Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen, en om een RP2D vast te stellen, indien van toepassing, van behandelcombinaties die niet in een afzonderlijk onderzoek zijn geëvalueerd ('Safety Lead-in Phase'). # Om de veiligheid en verdraagbaarheid van elke behandelgroep te beoordelen op basis van het aantal proefpersonen met bijwerkingen/AEs ('Efficacy Phase'). # Om het objectieve responspercentage (ORR) van elke behandelgroep te evalueren, zoals beoordeeld door geblindeerde, onafhankelijke, centrale review (BICR) volgens RECIST 1.1 ('Efficacy Phase'). Secundaire doelen (allemaal in de 'Efficacy Phase'): # Om de responsduur (DOR) te evalueren zoals beoordeeld door BICR volgens RECIST 1.1. # Om progressievrije overleving (PFS) te evalueren zoals beoordeeld door BICR volgens RECIST 1.1. # Om de algehele overleving (OS) te evalueren. # Om het klinische voordeelpercentage (CBR) te evalueren volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door BICR.

Deelonderzoek MK3475-03A van 'Umbrella onderzoeksprotocol' MK3475-U03 is een fase 1b/2, multicentrum, open-label onderzoek met meerdere groepen en een adaptief ontwerp dat de veiligheid en werkzaamheid evalueert van meerdere experimentele groepen voor de behandeling van gevorderde ccRCC bij proefpersonen die geen eerdere systemische therapie voor gevorderde RCC hebben gehad. Dit deelonderzoek is samengesteld uit een aantal behandelgroepen en deze groepen bestaan uit combinaties van onderzoeksmiddelen. Andere onderzoeksmiddelen zullen worden toegevoegd aan de werkzaamheidsfase ('Efficacy Phase') van dit onderzoek nadat een eerste evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksmiddelen is voltooid in een afzonderlijk onderzoek of in de veiligheidsaanloopfase ('Safety Lead-in Phase') van dit onderzoek.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van minimaal 18 jaar met een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd ccRCC, die niet eerder systemische therapie voor gevorderd RCC hebben gekregen en die een meetbare ziekte hebben per RECIST 1.1. Het onderzoek verwacht 400 proefpersonen te includeren.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

# De proefpersoon heeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek gegeven.
# Volwassen man of vrouw (18 tot 120 jaar) op het moment van ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
# Histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde/uitgezaaide ccRCC (met of zonder sarcomatoïde kenmerken).
# Geen eerdere systemische therapie gehad voor gevorderde RCC (eerste lijn). Voorafgaande neoadjuvante/adjuvante therapie voor RCC is toegestaan indien ≥12 maanden vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing voltooid.
# Meetbare ziekte per RECIST 1.1 (beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke, centrale review).
# Karnofsky prestatiestatus van ≥70% (beoordeeld binnen 10 dagen voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing).
# In staat om orale medicatie te slikken.
# Aanwezigheid van een beoordeelbaar tumorweefsel-monster (archief materiaal of vers afgenomen tumorbiopt) voor centrale analyse.
# Adequate orgaanfunctie (beoordeeld binnen 10 dagen voor start onderzoeksbehandeling).
# Bij botresorptietherapie moet deze ten minste 2 weken vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing zijn gestart.
# Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva.
# Een mannelijke proefpersoon moet akkoord gaan met de voorwaarden van anticonceptie zoals beschreven in het protocol.
# Een vrouwelijke proefpersoon kan deelnemen indien zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, akkoord gaat met de voorwaarden van anticonceptie zoals beschreven in het protocol, of niet zwanger kan worden.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

# Eerder gerandomiseerd/toegewezen aan een onderzoeksbehandeling in een deelonderzoek van protocol MK3475-U03.
# Binnen 4 weken voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling een andere onderzoeksbehandeling ontvangen of een onderzoekshulpmiddel gebruikt.
# Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling, of stralingsgerelateerde toxiciteiten die behandeld moeten worden met corticosteroïden (uitzonderingen per protocol).
# Levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
# Allogene weefsel- of orgaantransplantatie.
# Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling (details per protocol).
# Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms.
# LVEF onder de normaalwaarde van het ziekenhuis, zoals bepaald door MUGA of ECHO.
# Grote operatie binnen 3 weken voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
# Urine-eiwit ≥1 g/24 uur.
# Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonie die met steroïden behandeld moest worden, of huidige pneumonie.
# Symptomatische pleurale effusie (details per protocol).
# Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte.
# Bestaande graad ≥3 fistel (al dan niet van het maag-darmstelsel), of malabsorptie als gevolg van eerdere chirurgie of ziekte van het maag-darmstelsel.
# Actieve bloedspuwing binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
# Diagnose van immunodeficiëntie of het behandeling met chronische systemische steroïdetherapie (of een andere vorm van immunosuppressieve therapie) binnen 7 dagen voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
# Bekende tweede maligniteit die progressief is of actieve behandeling vereist in de afgelopen 3 jaar (uitzonderingen per protocol).
# Bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centraal zenuwstelsel en/of meningitis carcinomatosa (uitzonderingen per protocol).
# Radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie.
# Voorgeschiedenis van (ernstige) overgevoeligheidsreactie op één van de onderzoeksbehandelingen die in dit protocol zijn opgenomen.
# Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de voorgaande 2 jaar (details en uitzonderingen per protocol).
# Actieve infectie die behandeld moet worden.
# Bekende voorgeschiedenis van HIV- en/of hepatitis B-infectie, of bekende actieve hepatitis C-infectie.
# Pulsoximeterwaarde <92% in rust, of intermitterend of chronisch aanvullende zuurstof nodig hebben.
# Bekende psychiatrische stoornis of bekend met misbruik van middelen, die het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
# Voorgeschiedenis van of huidig aangetoonde aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon kan belemmeren gedurende de gehele onderzoeksduur, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

Tijdens deelname aan het onderzoek, worden proefpersonen blootgesteld aan invasieve procedures (bijvoorbeeld afname biopt, bloedafname en CT- of MRI-scans), gevraagd om regelmatig naar het ziekenhuis te komen, en behandeld met experimentele therapie die mogelijk ernstige bijwerkingen heeft. Het is daarbij onduidelijk of de proefpersonen zelf voordeel halen uit de onderzoeksbehandeling. De onderzoeksbehandeling is afhankelijk van de groep waarin de proefpersoon is ingedeeld. Een deel van de onderzoeksbehandelingen is toegediend aan een groot aantal oncologiepatiënten (verschillende indicaties) met een bekend veiligheidsprofiel. Andere onderzoeksbehandelingen zijn recent ontwikkeld en werden toegediend aan < 1.000 proefpersonen in eerdere onderzoeken. Alle bekende bijwerkingen zijn opgenomen in de schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, inclusief de verwachte frequentie van voorkomen. Over het algemeen moeten proefpersonen volledig worden geïnformeerd over de aard en inschatting van de belasting en risico's van deelname, evenals mogelijk (ontbrekend) voordeel, door middel van de proefpersoneninformatie en de toelichting door de onderzoeker.

Dit onderzoek heeft 4 interventiegroepen met verschillende combinaties onderzoeksmiddelen. De proefpersonen krijgen 1 van deze intraveneuze infusiebehandelingen: pembrolizumab of MK-1308A (quavonlimab + pembrolizumab) of MK-7684A (vibostolimab + pembrolizumab) gedurende maximaal 2 jaar, ofwel 3-wekelijks of 6-wekelijks. De proefpersonen krijgen ook orale behandeling (dagelijks) met lenvatinib en/of belzutifan tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• Erasmus MC