KEYMAKER-U04 (MK3475-04A)

Primair: • Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van MK2140 • Evaluatie van objectief responspercentage (ORR) van MK2140 zoals beoordeeld op grond van BICR conform RECIST 1.1 Secundair: • Evaluatie van de duur van respons (DOR) bij MK2140 zoals beoordeeld op grond van BICR conform RECIST 1.1

Dit is een fase 1/2 deelonderzoek van MK2140 bij PD-1/L1-refractair lokaal gevorderd of mUC. Het onderzoek wordt uitgevoerd bij individuen van minstens 18 jaar met PD-1/L1-refractair lokaal gevorderd/inoperabel of metastatisch UC die worden behandeld met MK2140. In dit deelonderzoeksprotocol wordt een opzet toegepast waarin in de toekomst nieuwe experimentele-behandelingsgroepen worden geopend voor deelname met wisselende groepen (rolling basis) ter evaluatie van nieuwe onderzoeksbehandelingen met of zonder pembrolizumab. Daarom zal het totaal aantal deelnemers afhangen van het aantal experimentele-behandelingsgroepen dat er is. Ongeveer 40 deelnemers doen mee aan in dit onderzoek. Het totaal aantal experimentele-behandelingsgroepen zal afhangen van het aantal onderzoeksmiddelen dat wordt geëvalueerd. In de eerste en huidige behandelingsgroep (arm A), krijgen alle proefpersonen MK2140 als een IV infuus in 3 wekelijkse cycli waarbij MK2140 gegeven wordt op dag 1 en dag 8 van iedere cyclus.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 40 mannelijke/vrouwelijke deelnemers met PD-1/L1-refractair lokaal gevorderd of mUC die minstens 18 jaar oud zijn doen mee aan het onderzoek.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd/inoperabel of mUC in het nierbekken, urineleider (hogere urinewegen), blaas of urinebuis. Deelnemers met niet-urotheliale tumoren, waaronder zuiver plaveiselcelcarcinoom, zuiver adenocarcinoom waaronder urachale adenocarcinomen, neuro-endocriene tumoren en mesenchymale tumoren, komen niet in aanmerking.
2.Heeft meetbare ziekte zoals beoordeeld door het onderzoekscentrum en geverifieerd op grond van BICR conform RECIST 1.1.
3.Heeft voor PD 1/L1 ongevoelig lokaal gevorderd of mUC zoals aangetoond op grond van:
OFWEL
ziekteprogressie tijdens behandeling of na behandeling met een anti PD 1/L1 mAb voor lokaal gevorderd/inoperabel of mUC toegediend ofwel als monotherapie of in combinatie met andere controlepuntremmers of andere therapieën. Bij deze deelnemers wordt behandeling met anti PD 1/L1 mAb gedefinieerd door te voldoen aan ALLE volgende criteria:
a. Heeft minstens 2 doses gekregen van een geregistreerde anti PD 1/L1 mAb.
b. Heeft radiografische ziekteprogressie laten zien tijdens behandeling of na behandeling met een anti PD 1/L1 mAb volgens het oordeel van de onderzoeker.
c. Ziekteprogressie is radiografisch vastgelegd door de onderzoeker binnen 12 weken na de laatste dosis anti PD 1/L1 mAb.
OF
Heeft recidiverende ziekte tijdens behandeling of na behandeling met een anti PD 1/L1 mAb voor MIUC toegediend als monotherapie. Bij deze deelnemers wordt behandeling met anti PD 1/L1 mAb gedefinieerd door te voldoen aan ALLE volgende criteria:
a. Heeft minstens 2 doses gekregen van een geregistreerde anti PD 1/L1 mAb.
b. Heeft radiografische recidiverende ziekte laten zien tijdens behandeling met een anti PD 1/L1 mAb of binnen 6 maanden na afronding van de behandeling volgens het oordeel van de onderzoeker.
4. Deelnemers die werden behandeld met een anti PD 1/L1 mAb voor de behandeling van lokaal gevorderd/inoperabel of mUC, moeten ziekteprogressie hebben laten zien tijdens behandeling of na behandeling met een anti PD 1/L1 mAb volgens het oordeel van de onderzoeker. Indien beschikbaar dienen scans van voor behandeling met een anti PD 1/L1 of met het laagste punt tijdens behandeling met een anti PD 1/L1 mAb, en scans waarop radiografische ziekteprogressie binnen 12 weken (84 dagen) na de laatste dosis van een anti PD 1/L1 mAb is vastgelegd, te worden ingediend bij de iCRO.
Deelnemers die werden behandeld met een anti PD 1/L1 mAb voor de behandeling van MIUC, moeten recidiverende ziekte hebben laten zien tijdens behandeling of binnen 6 maanden na afronding van behandeling volgens het oordeel van de onderzoeker. Indien beschikbaar dienen een scan van voor behandeling met een anti PD 1/L1 mAb en een scan waarop radiografische recidiverende ziekte is vastgelegd, te worden ingediend bij de iCRO.
5. Deelnemers moeten een gearchiveerd tumorweefselmonster verstrekken of een recent afgenomen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die UC vertoont, niet eerder is bestraald en geschikt is voor biomarkerevaluatie. Een recent afgenomen biopsie heeft grote voorkeur, maar is niet noodzakelijk als gearchiveerd weefsel evalueerbaar is.
6. Heeft een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 (zoals beoordeeld binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie; zie bijlage 10).
7. Toxische effect(en) zijn na de meest recente voorgaande therapie verminderd tot graad 1 of minder (behalve alopecia).
8. Heeft adequate orgaanfunctie. Monsters moeten binnen 7 dagen worden afgenomen voor de start van de onderzoeksbehandeling.
9. Deelnemers zijn man of vrouw, ≥18 jaar op het moment dat de gedocumenteerde ICF wordt verstrekt.
10. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze instemmen met de anticonceptievoorwaarden voor de experimentele-behandelingsgroep waaraan ze zijn toegewezen
• Gebruik van anticonceptie door mannen dient overeen te komen met plaatselijke regelgeving ten aanzien van anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Als de anticonceptievereisten voor het plaatselijke indicatiegebied voor een van de onderzoeksinterventies strikter zijn dan de bovenstaande vereisten, dan dienen de vereisten voor het plaatselijke indicatiegebied te worden gevolgd.
11. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze instemmen met de anticonceptievoorwaarden voor de experimentele-behandelingsgroep waaraan ze zijn toegewezen.
12. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) heeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming voor het onderzoek gegeven.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Heeft een bekende bijkomstige niet-urotheliale maligniteit met progressie of had actieve behandeling nodig binnen 3 jaar voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing in het onderzoek.
2. Heeft bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS en/of meningitis carcinomatosa.
3. Heeft bekende overgevoeligheid voor werkzame bestanddelen of een van de hulpstoffen, waaronder eerder klinisch significante overgevoeligheidsreactie op behandeling met pembrolizumab of andere onderzoeksmiddelen die in dit onderzoek worden geëvalueerd.
4. Heeft eerder systemische antikankertherapie gehad waaronder onderzoeksmiddelen binnen 4 weken voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing.
5. Heeft een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
6. Heeft eerdere radiotherapie gehad binnen 2 weken na eerste dosis met onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten zijn hersteld van alle aan straling verwante toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en geen bestralingspneumonitis hebben.
7. Heeft zware operatie ondergaan (<3 weken voor eerste dosis met onderzoeksbehandeling).
8.Heeft een levend of levend verzwakt vaccin gehad binnen 30 dagen vóór de eerste dosis met onderzoeksbehandeling. Toediening van dode vaccins is toegestaan.
9. Doet momenteel mee aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis met onderzoeksbehandeling.
10. Heeft bekende geschiedenis met humaan immunodeficiëntievirus (hiv; hiv 1/2 antilichamen).
11. Heeft bekende geschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg reactief) of bekend hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
12. Heeft een geschiedenis of heeft momenteel aanwijzingen voor een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen troebleren, de deelname voor de volle duur van het onderzoek in de weg staat of dat het niet in het belang is van de deelnemer is om deel te nemen volgens het oordeel van de behandelende onderzoeker.
13. Heeft een allogeen weefsel-/niet-hol orgaantransplantaat gehad.

Voor deze studie zullen proefpersonen worden blootgesteld aan invasieve procedures zoals biopsie, bloedafname, IV-infusies, CT-MRI of botscans, lichamelijk onderzoek en zal patiënten worden gevraagd om het ziekenhuis regelmatig te bezoeken. Patiënten krijgen IMP op dag 1 en 8 in cycli van drie weken. Er kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken direct baat hebben bij onderzoeksbehandeling tijdens deelname, aangezien klinische onderzoeken zijn ontworpen om informatie te verschaffen over de veiligheid en werkzaamheid van een onderzoeksmiddel.

Het totaal aantal experimentele behandelingsgroepen in dit onderzoek hangt af van het aantal onderzoeksmiddelen dat wordt geëvalueerd. In dit onderzoeksprotocol is minstens 1 experimentele-behandelingsgroep (arm A) In arm A is het onderzoeksmiddel MK2140 dat op dag 1 en dag 8 gegeven wordt tijdens iedere Q3W cyclus (zie protocol sectie 10.6.2.2) MK2140 is een infuusoplossing met een dosering van10 mg/ml dat gegeven wordt als 2 mg/kg infuus.