KEYNOTE-158

Het primaire doel van dit onderzoek is het beoordelen van het objectieve responspercentage (Objective Response Rate, ORR) voor behandeling met pembrolizumab (MK-3475) aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1 (RECIST 1.1), zoals bevestigd door onafhankelijke centrale radiologische controle. Dit onderzoek zal ook de doeltreffendheid van pembrolizumab evalueren in subgroepen, gedefinieerd door elk van de drie vooraf gespecificeerde primaire biomarkers. Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is het verkrijgen van regelgevende goedkeuring voor behandeling met pembrolizumab van verschillende zeldzame tumortypes.

Dit is een niet gerandomiseerd, multicentrisch open-label onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) bij proefpersonen met meerdere types gevorderde (inoperabele en/of metastatische) zeldzame kankers

Onderzoeksgebied

Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De behandeling van proefpersonen met een van de volgende types van gevorderde (inoperabele en/of metastatische) vaste tumoren: Tumortypes (groepen): (A) Anaal carcinoom, (B) Biliair carcinoom, (C) Neuro-endocriene tumoren (goed en matig gedifferentieerd, inclusief carcinoïde), (D) Endometrieel carcinoom, (E) Cervixcarcinoom, (F) Vulvair carcinoom, (G) Kleincellig longcarcinoom (H) Mesothelioom, (I) Thyroïde carcinoom, (J) Speekselkliercarcinoom OF (K) elke andere gevorderde vaste tumor, met uitzondering van colorectaal carcinoom (CRC), wat hoog scoort voor wat betreft microsatellietinstabiliteit (MSI-H). (L) elke andere gevorderde vaste tumor, inclusief colorectaal carcinoom (CRC), wat hoog scoort voor wat betreft microsatellietinstabiliteit (dMMR/ MSI-H) bij patienten van chineese afkomst (M) elke andere gevorderde vaste tumor waarbij eerdere behandeling niet aansloeg en met TMB-H, met uitzondering van dMMR/ MSI-H

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft een histologisch of cytologisch gedocumenteerde, gevorderde (metastatische en/of inoperabele) vaste tumor die niet geneesbaar is en waarvoor eerdere eerstelijns behandeling faalde. Patiënten moeten progressie hebben gehad op of intolerant zijn voor de therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel te bieden. Er is geen beperking wat betreft het aantal eerdere behandelingsregimes.,
2. Eén van de volgende types van gevorderde (inoperabele en/of metastatische) tumoren hebben:
(A) Anaal plaveiselcelcarcinoom,
(B) Biliair adenocarcinoom (galblaas en galboom (intrahepatische of extrahepatische cholangiocarcinoom), maar exclusief kankers van de papil van Vater),
(C) Neuro-endocriene tumoren (goed en matig gedifferentieerd), van de longen, aanhangsel, dunne darm, dikke darm, rectum, of alvleesklier,
(D) Endometrieel carcinoom (sarcomen en mesenchymale tumoren zijn uitgesloten),
(E) Plaveiselcelcarcinoom van de cervix,
(F) Plaveiselcelcarcinoom van de vulva,
(G) Kleincellig longcarcinoom
(H) Mesothelioom (Maligne pleuraal mesothelioom),
(I) Schildklierkanker (Papillair of folliculair subtype),
(J) Speekselkliercarcinoom (sarcomen en mesenchymale tumoren zijn uitgesloten),
OF
(K) elke andere gevorderde vaste tumor (behalve CRC), wat MSI-H is.
(L) elke andere gevorderde vaste tumor, inclusief colorectaal carcinoom (CRC), wat hoog scoort voor wat betreft microsatellietinstabiliteit (dMMR/ MSI-H) bij patienten van chineese afkomst
(M) elke andere gevorderde vaste tumor waarbij eerdere behandeling niet aansloeg en met TMB-H, met uitzondering van dMMR/ MSI-H ,
3. Een evalueerbaar weefselmonster voor biomarkeranalyse hebben verschaft dat afkomstig is van een nieuw verkregen kern-, incisie- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald (uitzonderingen kunnen worden overwogen na overleg met de sponsor). Het voor analyse ingediende tumorweefsel moet van een enkel tumorweefselmonster zijn en van voldoende hoeveelheid en kwaliteit om beoordeling van ALLE vereiste primaire biomarkers mogelijk te maken.
Opmerking: PATIENTEN KOMEN NIET IN AANMERKING OM IN GROEP A-J TE WORDEN GEINCLUDEERD TENZIJ ALLE DRIE DE PRIMAIRE BIOMARKERS (TUMOR PD-L1 EXPRESSIE, GEP SCORE EN MSI-H STATUS) KAN WORDEN BEPAALD MET BEHULP VAN TUMORWEEFSEL VAN EEN ENKEL TUMORWEEFSELMONSTER.
4. Indien registratie in groepen A-J overgegaan is naar biomarkerverrijking, het hebben van een tumor die positief is voor een of meerdere van de vooraf gespecificeerde primaire biomarker(s), zoals beoordeeld door het centraal laboratorium. Deze verrijkingsbiomarkers zijn mogelijk PD-L1-expressie via IHC (aan een vooraf te specificeren percentage), een positieve GEP-score van tumor-RNA (aan een vooraf gespecificeerd uitvalpunt) en/of tumor MSI-H.
5.Op basis van RECIST 1.1 radiologisch meetbare ziekte hebben. Onafhankelijke centrale radiologische controle moet de aanwezigheid bevestigen van radiologisch meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 opdat de proefpersoon in aanmerking kan komen voor deelname aan het onderzoek (zie Centrumhandleiding voor beeldvorming voor gedetailleerde instructies). Tumorlaesies die in een eerder bestraald gebied zijn gelegen, worden beschouwd als meetbaar als in dergelijke laesies progressie is aangetoond.
6. Een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG Prestatieschaal. Deze prestatiestatus moet binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab worden bevestigd, anders moet de patiënt worden uitgesloten
7. Levensverwachting is minimaal 3 maanden.
8. Voldoende Orgaan Functie Laboratorium Waarden: hemoglobine (Hb)> of = 9,0 g / dl of> = 5,6 mmol / L, zonder recente transfusie (gedefinieerd als een transfusie die zich heeft voorgedaan binnen 2 weken van de HB meting).
Zie het protocol voor een complete lijst.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Huidige deelname aan een onderzoek en ontvangen van onderzoeksmedicatie of heeft deelgenomen in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemediatie.
- een diagnose heeft van immunodeficiëntie of systemische therapie krijgt met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor., - heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling vereist was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van middelen die het ziekteverloop beïnvloeden, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) of een behandeling met medicijnen (bv. neomercazol, carbamazol, etc.) die ervoor zorgen dat het maken van het thyroid hormoon wordt verlaagd door en te snel werkende schildklier (bv. bij Graves' ziekete) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling of als een autoimmuun ziekte., - eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie heeft gehad binnen 2 weken vóór onderzoeksdag 1, of niet is hersteld (d.w.z. van ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel., - heeft een bekende extra maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en / of curatief gereseceerd in situ kankers., - Heeft een bekende actieve centraal zenuwstelsel (CZS) Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s en/of cacinomatose hersenvliesontsteking, - is bekend met een glioblastoma multiforme van de hersenstam. , - heeft een bewezen geschiedenis van actieve (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden behoefde of huidige pneumonitis., Zie het protocol voor een complete lijst.

De patient zal het onderzoeksmiddel elke 3 weken of elke 6 weken toegediend krijgen tot maximaal 24 maanden.Daarna is (onder bepaalde voorwaarden) een aanvullende behandeling met MK3475 van maximaal een jaar mogelijk. De patient zal de arts elke 3 weken of elke 6 weken bezoeken. De eerste visite zal (indien nodig) een tumorbiopsie plaatsvinden. Elke visite zal een lichamelijk onderzoek plaatsvinden en zal er bloed worden afgenomen. Dit varieert van 8 - 26.5 ml per visite. Tevens zal de patient op gezette momenten twee vragenlijsten invullen, te weten een 'kwaliteit-van-leven-vragenlijst' (EORTC QLQ-C30) en een vragenlijst waarbij gevraagd wordt naar de gezondheid van de patient (eEuroQoL EQ-5D). De patient kan mogelijk lichamelijk en/of psychisch ongemak ervaren bij de handelingen die worden uitgevoerd tijdens een visite, zoals bloedafname, het aanleggen van een infuus, ecg, CT-scan, MRI, en tumorbiopsie. De belangrijkste bijwerking die gemeld zijn bij het gebruik van MK3475 zijn vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, frequente of overmatige ontlasting, gewrichtspijn en misselijkheid.

Proefpersonen krijgen elke drie weken 200 mg Pembrolizumab toegediend via een infuus of 400 mg Pembrolizumab elke zes weken.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• Erasmus MC