KEYNOTE 667 (MK3475-667)

Huidige studiefocus ligt bij het vaststellen van de optimale balans tussen behoud van hoge OS percentages en het vermijden van langdurige toxiciteit. De toevoeging van pembrolizumab aan de standaard therapie wordt verwacht de weerstand op de initiële middelen te overwinnen en langdurige complicaties te voorkomen.

Dit is een niet-gerandomiseerd open-label onderzoek met twee groepen patiënten bij één centrum (in Nederland), waarbij de werkzaamheid en langdurige toxiciteit van pembrolizumab in combinatie met 4 cycli COPDAC-28 chemotherapie en gevolgd door radiotherapie, met of zonder pembrolizumab, wordt beoordeeld bij klassieke HL patiënten met een vroege, langzame reactie op eerstelijns chemotherapie.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 3 jaar tot en met 25 jaar met nieuw gediagnosticeerd klassiek Hodgkin Lymfoom en een inadequate respons op eerstelijns chemotherapie. Het onderzoek in Nederland includeert alleen hoog risico patiënten met klassieke HL stages IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA and IVB.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Type deelnemer en ziektekenmerken
- Leeftijd tussen 3-25 jaar op de dag dat het toestemmingsformulier wordt getekend
- Nieuw gediagnosticeerd, pathologisch bevestigde klassieke Hodgkin lymfoom: stadium IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA, IVB
- Meetbare ziekte bij beoordeling van de onderzoeker
Anticonceptie:
- Mannelijke deelnemer dient akkoord te gaan met het gebruik van een anticonceptiemiddel, zoals beschreven in protocol voor minstens 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
- Vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, geen vruchtbare vrouw is OF akkoord gaat met het volgen van anticonceptierichtlijnen, zoals beschreven in protocol tot ten minste 120 dagen na de onderzoeksbehandeling.
Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling.
- De deelnemer verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van informatie.
Bijkomende criteria
- Functioneringsstatus:
Leeftijd 3-16 jaar: Lansky play scale > 50
Leeftijd > 16 jaar: Karnofsky score > 50
- Toereikende orgaanfunctie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Medische aandoeningen
- Heeft eerder een solide orgaantransplantatie ondergaan of een eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie binnen de afgelopen 5 jaar.
- Is een vruchtbare vrouw die binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een positief resultaat op een zwangerschapstest op urine heeft.
- Baseline linkerventrikelejectiefractiewaarde 50% of verkortingsfractie van <27%.
Eerdere/gelijktijdige therapie
- Heeft eerdere behandeling gekregen met een anti-PD1/PD-L1/PD-L2 middel of met een middel dat is er gericht op een andere coremmende T-cel-receptor of heeft eerder deelgenomen aan klinische onderzoeken van Merck naar pembro.
- Heeft eerdere antikankertherapie, monoklonaal antilichaam, chemotherapie of een onderzoeksstof of hulpmiddel ontvangen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling of is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen.
- Zal naar verwachting een levend vaccin krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembro.
Eerdere/gelijktijde ervaring in klinische onderzoek
- Huidige of eerdere deelname aan een studie naar een onderzoeksmiddel, of gebruik van een onderzoekshulpmiddel in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
Diagnostische beoordelingen
- Heeft een diagnose van lymfocyt-predominant HL.
- Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronisch systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembro.
- Heeft een bekende bijkomende maligniteit die zich ontwikkelt of actieve behandeling vereist.
- Heeft radiografisch detecteerbare Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis, zoals beoordeeld door de onderzoeker van het plaatselijk centrum op het moment van diagnose.
- Heeft ernstige overgevoeligheid voor eerdere onderzoeksbehandeling, waaronder eender welke van de hulpstoffen.
- Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was.
- Heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.
- Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficientievirus (hiv).
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie.
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
- Aanwezigheid van een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van het behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
- Aanwezigheid van bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden kunnen belemmeren.
Andere Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
- Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, vanaf het screeningsbezoek to en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

Patiënten in deze klinische studie hebben geen garantie op direct voordeel van de behandeling tijdens deelname. Echter, het onderzochte product pembrolizumab, inhibitor van PD-1 signalering, is reeds geregistreerd voor relapse/refractory cHL in volwassenen. Gebaseerd op recent onderzoek is er geen verschil vastgesteld tussen kinderen en volwassenen in de mechanismes en activiteit van klassiek HL. Daarnaast komt het veiligheidsprofiel van pembrolizumab bij kinderen overeen met dat bij volwassenen. Daarom wordt verwacht dat pembrolizumab een mogelijke behandeling biedt voor kinderen met nieuw gediagnosticeerde klassiek HL dat goed getolereerd zal worden, waarbij de kans op een goede respons op vroege chemotherapie wordt vergroot en toxiciteit wordt verminderd.

Patienten krijgen 2 cycli van OEPA inductie chemotherapy om de Deauville score vast te stellen, gemeten met PET. Patienten met een score van 4 of 5 (m.a.w. inadequate respons) zullen pembrolizumab verkrijgen in combinatie met 4 cycli COPDAC-28.De PET scores van de patienten zullen opnieuw worden gemeten na het afronden van de COPDAC-28 chemotherapie; patienten met een positieve PET-score zullen dan RT ontvangen op de PET-positieve laesies en daarnaast behandeling met pembrolizumab vervolgen, terwijl patienten met een negatieve PET-score alleen de behandeling met pembrolizumab zullen vervolgen zonder RT.