KEYNOTE-676

Cohort A: Het vergelijken van het complete responspercentage (complete response rate, CRR) voor de combinatie van pembrolizumab + BCG vergeleken met BCG alleen bij deelnemers met carcinoom in situ (CIS) Cohort B: - Het EFS vergelijken tussen deelnemers die pembrolizumab ontvangen + BCG (minder onderhoud) versus BCG alleen - Het EFS vergelijken tussen deelnemers die pembrolizumab ontvangen + BCG (volledig onderhoud) versus BCG alleen

Dit is een gerandomiseerd, comparator-gecontroleerde, parallelle, open-label onderzoek in meerdere centra naar pembrolizumab in combinatie met BCG bij deelnemers met HR NMIBC die aanhoudt of terug is gekeerd na BCG-inductie.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen deelnemers met hoog-risico NMIBC die aanhoudt of terug is gekeerd na voldoende BCG-inductie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Cohort A-BCG Post-inductie Cohort
1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van het verstrekken van gedocumenteerde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. zal worden ingeschreven in deze studie
2. Hebben BICR-bevestigde histologische diagnose van hoog-risico niet-spier invasieve (T1, highgrade Ta en/of CIS) UC van de blaas
3. Eerder behandeld zijn met één adequate kuur van BCG-inductietherapie voor de behandeling van HR NMIBC gedefinieerd als ten minste 5 intravesicale instillaties van BCG binnen een periode van 10 weken.
4. Moet na adequate BCG-inductietherapie, aanhoudende of teruggekeerde HR NMIBC hebben.
5. Een cystoscopie/TURBT hebben ondergaan om alle reseceerbare ziekte te verwijderen binnen 12 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
6. Weefsel hebben afgestaan voor biomarkeranalyse van de meest recente TURBT/biopsieprocedures waaruit tumormonster beschikbaar is.
7. Een performancestatus van 0, 1 of 2 op de ECOG-performance schaal hebben, zoals gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
8. Laat een toereikende orgaanfunctie zien. Monsters dienen binnen 14 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. te worden verzameld.
9. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen indien zij tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis
BCG met het volgende instemmen:
•Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en
gaan ermee akkoord om onthoudit te blijven
Of
•Moet instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd dat het azoospermisch is (vasectomized of secundair aan medische oorzaak)
10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste 1 van de volgende voorwaarden is van toepassing:
a) Is geen WOCBP
Of
b) Is een WOCBP en het gebruik van een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een percentage van <1% per jaar), of worden onthoudt van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurslevensstijl (onthouding op lange termijn en persistent), tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis BCG of 20 dagen na de laatste dosis pembrolizumab, wat het laatst komt
11. De deelnemer (of juridisch aanvaardbare vertegenwoordiger) verstrekt gedocumenteerde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. /instemming voor het onderzoek. De deelnemer kan ook toestemmen/instemmen voor FBR. De deelnemer kan echter deelnemen aan de hoofdstudie zonder deel te nemen aan FBR


Cohort B-BCG Naïef Cohort
12. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van het verstrekken van gedocumenteerde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. , worden ingeschreven in deze studie
13. Hebben BICR-bevestigde histologische diagnose van hoog-risico niet-spier invasieve (T1, highgrade Ta en / of CIS) UC van de blaas
14. Cystoscopie/TURBT hebben ondergaan om alle resectable ziekte binnen 12 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. te verwijderen
15. Weefsel hebben verstrekt voor biomarkeranalyse van de meest recente TURBT/biopsieprocedures waaruit tumormonster beschikbaar is
16. Een prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben op de ECOG-prestatieschaal, zoals beoordeeld binnen 14 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
17. Voldoende orgaanfunctie hebben. Specimens moeten worden verzameld binnen 14 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
18. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen indien zij tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis BCG met het volgende instemmen
•Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en gaan ermee akkoord om onthouditte blijven
Of
•Moet instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd dat het azoospermisch is (vasectomized of secundair aan medische oorzaak)
19. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden geldt:
a) Is geen WOCBP
Of
b) Is een WOCBP en met behulp van een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een percentage van <1% per jaar), of worden onthouding van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), tijdens de behandelingsperiode en voor ten minste 7 dagen na de laatste dosis BCG of 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab, wat het laatst komt
20. De deelnemer (of juridisch aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. /instemming voor het onderzoek. De deelnemer kan ook toestemmen/instemmen voor FBR. De deelnemer kan echter deelnemen aan de hoofdstudie zonder deel te nemen aan FBR

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Cohort A-BCG Post-inductie Cohort
1. Heeft persistent (blijft aanwezig of treedt op binnen 3 maanden (–2 weken) tot 6 maanden (+4 weken) na het begin van bcg-inductie T1-ziekte na een inductiekuur van BCG
2. Heeft een geschiedenis van of gelijktijdige lokaal geavanceerde niet-resectable (dat wil zeggen, T2, T3, T4) of gemetastasitaire UC
3. Heeft gelijktijdige extra-vesical niet-spier invasieve urothelialcarcinoom, gelijktijdige betrokkenheid van het bovenste darmkanaal, of invasieve prostaat UC met inbegrip van T1 of meer ziekte, of ductale invasie
4. Heeft voorafgaande therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of anti-PD L2-agent of met een middel dat gericht is op een ander stimulerend of co remmend T-celreceptor
5. heeft voorafgaande systemische anti-kankertherapie met inbegrip van onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na aanvang van de behandeling van de studie
6. heeft voorafgaande radiotherapie ondergaan binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling
7. Heeft binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling een levend vaccin gekregen
8. neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïde therapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen na het begin van de studiebehandeling
10. Heeft een bekende extra maligniteit die vordert of een actieve behandeling in de afgelopen 3 jaar heeft vereist
11. Heeft overgevoeligheid voor pembrolizumab en/of een van haar excipiënten
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereist
13. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereist of heeft huidige pneumonitis
14. Heeft 1 of meer van de volgende contra-indicaties voor BCG: voorafgaande BCG-sepsis of systemische infectie, totale blaasincontinentie of een negatieve ervaring met een eerdere BCG-instillatie die resulteerde in stopzetting van de behandeling en het voorkomen van terugtrekking met BCG
15. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of bekend actief hepatitis C-virus
18. Heeft de huidige actieve tuberculose
19. heeft een stoornis van psychiatrische of drugsmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
20. Heeft een allogene-weefsel/vaste orgaantransplantatie gehad
21. Heeft een contra-indicatie(s) tot IV-contrast of kan op een andere manier geen CTU-beeldvorming met het IV-contrast laten uitvoeren


Cohort B-BCG Naïef Cohort
22. Heeft een geschiedenis van of gelijktijdig lokaal geavanceerde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erlijke UC
23.Heeft gelijktijdige extra-vesical niet-spier invasieonisch carcinoom of invasieve prostaat UC met inbegrip van T1 of grotere ziekte, of ductale invasie
24. Heeft een contra-indicatie(s) tot IV-contrast of kan op een andere manier geen CTU-beeldvorming met het IV-contrast laten uitvoeren
25. heeft voorafgaande therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een ander stimulerend of co remmend T-celreceptor
26. heeft in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de studie
27. heeft voorafgaande systemische anti-kankertherapie met inbegrip van onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
28. heeft voorafgaande radiotherapie ondergaan binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling
29. heeft binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling een levend vaccin gekregen
30. neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt
31. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïde therapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen na het begin van de studiebehandeling
32. Heeft een bekende extra maligniteit die vordert of een actieve behandeling in de afgelopen 3 jaar heeft vereist
33. heeft overgevoeligheid voor pembrolizumab en/of een van haar excipiënten
34. heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereist
35. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereist of heeft huidige pneumonitis.
36. Heeft een of meer van de volgende contra-indicaties voor BCG: voorafgaande BCG-sepsis of systemische infectie, totale blaasincontinentie of een negatieve ervaring met een eerdere BCG-instillatie die resulteerde in stopzetting van de behandeling en het voorkomen van terugtrekking met BCG
37. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
38. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie.
39. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie
40. Heeft de huidige actieve tuberculose
41. heeft een stoornis van psychiatrische of drugsmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
42. Heeft een allogene-weefsel/vaste orgaantransplantatie gehad

Behandelingscycli zullen drie weken duren, waarvan op dag 1 pembrolizumab wordt toegediend en op dag 1, 8 en 15 BCG wordt toegediend. Op elke visite zal een lichamelijk onderzoek worden gedaan, vitale functies worden gemeten en bloed worden afgenomen. Hiernaast zullen de proefpersonen worden gevraagd om vragenlijsten in te vullen over de gezondheid en de symptomen. Aan het begin van de studie wordt een biopt afgenomen (dit kan eventueel achterwege worden gelaten als er geschikt tumormateriaal beschikbaar is). De proefpersonen kunnen mogelijk lichamelijk en/of psychisch ongemak ervaren bij de handelingen die tijdens het onderzoek worden uitgevoerd, zoals venapunctie, aanleggen van een infuus, cystoscopie en tumorbiopsie. De belangrijkste gemelde bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie pembrolizumab zijn jeukende huid, dunne of waterige ontlasting, hoesten, gewrichtspijn, huiduitslag, koorts, rugpijn, buikpijn, huidplekken die hun kleur hebben verloren. De belangrijkste gemelde bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie BCG zijn blaasontsteking, pijn bij het plassen, vaak moeten plassen, bloed in de urine, koorts, vermoeidheid, minder energie, gevoel van ongemak.

Groep 1: Pembrolizumab 200 mg intraveneus (IV) om de 3 weken (Q3W) voor 35 doses (ongeveer 2 jaar) BCG-inductie (één keer per week gedurende 6 weken) en onderhoud (één keer per week gedurende 3 weken in week 13, 25, 49, 73, 97, 121, en 145) Groep 2: BCG-inductie (eenmaal per week gedurende 6 weken) en onderhoud (eenmaal per week gedurende 3 weken in week 13, 25, 49, 73, 97, 121 en 145)