KEYNOTE-C93/ GOG-3064/ ENGOT-en15

Dit onderzoek beoogt werkzaamheid en -veiligheid te beoordelen van pembrolizumab als monotherapie, in vergelijking met standaardzorg met dubbele platinumchemotherapie voor eerstelijnsbehandeling van deelnemers met dMMR gevorderd of recidiverend EC. Primaire doelstelling is vergelijken van PFS en OS tussen pembrolizumab en chemotherapie, waarbij de onderzoekshypothese is dat pembrolizumab op beide vlakken superieur is. Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken tussen de behandelgroepen van: 1. ORR 2. DCR 3. DOR 4. PFS-PFS2 5. Veiligheid & verdraagbaarheid 6. Kwaliteit van leven & functioneren

Dit is een gerandomiseerd, ongeblindeerd open-label gecontroleerd, multicenter, fase 3-onderzoek met pembrolizumab (MK-3475) bij deelnemers met dMMR gevorderd of recidiverend EC in de eerstelijnssetting. Proefpersonen worden gerandomiseerd in 1 van de 2 behandelgroepen Groep 1: 18 cycli pembrolizumab monotherapie (Q6W) Groep 2: 6 cycli chemotherapie (carboplatine / paclitaxel dan wel cisplatine / docetaxel bij intolerantie) (Q3W). Voor groep 2 is een cross-over mogelijkheid ingesteld waarbij proefpersonen eventueel in aanmerking kunnen komen voor 18 cycli of pembroluzimab. Proefpersonen uit groep 1 of cross-over kunnen in aanmerking komen voor een tweede behandeling van 9 cycli (~1 jaar) pembrolizumab.

Onderzoekspopulatie

Er zullen ongeveer 350 wilsbekwame vrouwelijke proefpersonen >18 jaar aan het onderzoek deelnemen. Proefpersonen zijn gediagnosticeerd met gevorderd (stadium III of IV) endometriumcarcinoom, met centraal bevestigde mismatch-repair deficiëntie (dMMR).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft een histologisch bevestigde diagnose van stadium III of IV of recidiverende EC of carcinosarcoom (gemengde Müller-tumor) dat centraal bevestigd is als dMMR.
2. Heeft radiografisch evalueerbare ziekte, ofwel meetbaar of niet-meetbaar conform RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
3. Heeft geen eerdere systemische therapie voor geavanceerd EC gehad.
4. Is vrouw, minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier (ofwel machtiging voor vrijgifte van tumorweefsel of toestemming voor het hoofdonderzoek).
5. Heeft ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 beoordeeld binnen 7 dagen vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
6. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de volgende voorwaarden:
• Is een vrouw die niet zwanger kan worden
OF
• is een vrouw van vruchtbare leeftijd en gebruikt adequate anticonceptie (zoals omschreven in het protocol)
7. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger) heeft vastgelegde geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek gegeven.
8. Verstrekt een gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen (kernnaald-, incisie- of excisie-) biopt van een tumorlaesie dat niet eerder is bestraald voor verificatie van dMMR-status en histologie.
9. Als HBsAg-positief in aanmerking komt als ze antivirale therapie voor HBV hebben ondergaan gedurende minstens 4 weken en niet-detecteerbare virale lading van HBV hebben voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
10. Met voorgeschiedenis van HCV-infectie komt in aanmerking als de virale lading van HCV niet-detecteerbaar is bij screening.
11. Heeft adequate orgaanfunctie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Heeft mesenchymale tumor in de uterus, zoals een endometrium stroma sarcoom, leiomyosarcoom of ander type zuivere sarcomen. Adenosarcomen zijn niet toegestaan. Neuro-endocriene tumoren zijn evenmin toegestaan.
2. Heeft EC van een histologie die pMMR is.
3. Is een kandidaat voor chirurgie of bestraling met curatieve intentie.
4. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Heeft eerder systemische antikankerbehandeling gehad, waaronder onderzoeksmiddelen voor EC. Hieronder valt andere chemotherapie voor EC dan radiosensitisatie.
6. Heeft een zware operatie gehad en is niet afdoende hersteld van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voor de start van de onderzoeksinterventie.
7. Heeft een levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie toegediend gekregen. Toediening van geïnactiveerde vaccins is toegestaan.
8. Neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel voor EC; of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel voor niet-EC binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie; of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
10. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
11. Heeft bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS en/of carcinomateuze meningitis.
12. Heeft een bekende intolerantie tegen een onderzoeksinterventie en/of van de hulpstoffen ervan.
13. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was.
14. Een voorgeschiedenis heeft van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
15. Een actieve infectie heeft die systemische behandeling vereist.
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie. Hiv-testen zijn niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door plaatselijke gezondheidsinstanties.
17. Heeft een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren, zodanig dat het naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
18. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.

Voor dit onderzoek zullen patiënten worden blootgesteld aan invasieve procedures zoals het nemen van een biopt, bloedafnames,aanleggen van infuuslijn, CT-MRI- of botscans, lichamelijke onderzoeken, mogelijk confronterende vragenlijsten over functioneren en Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. , en er wordt gevraagd om op geregelde tijden voor een bezoek naar het ziekenhuis te komen. Patienten zullen immuun- dan wel chemotherapie toegediend krijgen tijdens zes-weekse of drie-weekse cycli. Het kan niet worden gegarandeerd dat proefpersonen in klinische onderzoeken rechtstreeks baat ondervinden van de studie-interventie tijdens de deelname, omdat klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de veiligheid en werkzaamheid van een experimenteel geneesmiddel. Pembrolizumab is al toegediend aan een groot aantal kankerpatiënten (verschillende indicaties) en heeft een gekend veiligheidsprofiel. Het is goedgekeurd voor de behandeling van meerdere soorten kanker. Over het algemeen wordt pembrolizumab goed verdragen en vertoont klinische antitumoractiviteit en doeltreffendheid te vertonen bij verschillende soorten kanker.

Groep 1: - Pembrolizumab 400mg; Q6W; IV; 18 cycli Groep 2: - Carboplatine AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) 5 of 6; Q3W; IV; 6 cycli OF - Cisplatine 75mg/m2; Q3W; IV; 6 cycli - Paclitaxel 175 mg/m2; Q3W; IV; 6 cycli OF - Docetaxel 75mg/m2; Q3W; IV; 6 cycli (Bij intolerantie kan carboplatine vervangen worden door cisplatine, en paclitaxel door docetaxel)