KN-8701

- Deel A1 (dosisescalatiegedeelte: KIN 2787 als monotherapie): Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van orale toediening van KIN 2787, met inbegrip van dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT's) bij deelnemers met BRAF mutatiepositieve, gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren of een melanoom dat een NRAS mutatie herbergt, en het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) en/of de geschikte dosis voor verder klinisch onderzoek in het dosisuitbreidingsgedeelte (deel B). - Deel B (dosisuitbreidingsgedeelte): het beoordelen van het voorlopige bewijs van de antitumoractiviteit van KIN 2787 bij deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde solide kankers die een genomische verandering van klasse II of klasse III herbergen in BRAF.

Het onderzoek wordt in 2 delen uitgevoerd. Deel A bestaat uit 2 gedeelten: 1) dosisescalatie: KIN 2787 als monotherapie (deel A1); en 2) dosisescalatie: combinatie KIN 2787 + binimetinib (deel A2). In het dosisuitbreidingsgedeelte (deel B) wordt het voorlopige bewijs van de antitumoractiviteit van KIN 2787 beoordeeld bij deelnemers met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide kankers. Deel A (dosisescalatie): In deel A worden deelnemers opgenomen met solide tumoren die een BRAF mutatie van klasse I, klasse II of klasse III herbergen en/of met een NRAS mutatiepositief melanoom, op voorwaarde dat zij voldoen aan alle in het protocol vastgelegde toelatingsvereisten. Het aantal deelnemers met tumoren met een BRAF mutatie van klasse I dat in deel A van dit onderzoek wordt opgenomen, zal voortdurend worden gemonitord. In deel A1 worden de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) van KIN 2787 beoordeeld bij deelnemers met BRAF mutatiepositieve gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren en/of een melanoom dat een NRAS mutatie herbergt. In dit gedeelte wordt een opzet met versnelde titratie (dosisniveaus per deelnemer) gevolgd door een traditioneel 3+3 dosisescalatieschema ter bepaling van de MTD en/of RP2D van KIN 2787. De MTD wordt gedefinieerd als de maximale dagelijkse orale dosis waarbij < 33% van de deelnemers een DLT ervaart tijdens de DLT evaluatieperiode van 28 dagen. KIN 2787 wordt toegediend als een orale dosis tweemaal daags (b.i.d.), elke dag gedurende 28 dagen in behandelingscycli van 28 dagen. De startdosis, dosisniveau 1 (dose level 1, DL1), bedraagt 50 mg per dag (toegediend als 25 mg b.i.d.) en de stapsgewijze dosisescalatie volgt een aangepaste reeks van Fibonacci. De geplande dosisniveaus voor KIN 2787 zijn aangegeven in het protocol. Bij de opzet wordt gebruikgemaakt van een principe van dosisescalatie met versnelde titratie waarbij 1 deelnemer per cohort wordt beoordeeld totdat er bewijs van biologische werkzaamheid wordt waargenomen, waarna dit cohort met 2 deelnemers wordt uitgebreid. Deze cohort en alle cohorten van daaropvolgende dosisniveaus worden uitgevoerd volgens de 3+3 dosisescalatieopzet. Met het oog op bovenvermelde beschouwing, wordt 'bewijs van biologische werkzaamheid' gedefinieerd als hetzij (1) een DLT hetzij (2) ten minste 1 ongewenst voorval van graad ≥ 2 dat niet duidelijk toe te schrijven is aan een onderliggende ziekte of externe oorzaak (met uitsluiting van ongewenste voorvallen als gevolg van laboratoriumonderzoeken van graad 2 die als niet klinisch significant worden beschouwd door de onderzoeker). Vanaf DL3 zal de dosis KIN 2787 worden verhoogd met behulp van een traditionele 3 + 3 onderzoeksopzet en zal de toediening worden voortgezet totdat aan de regels voor stopzetting wordt voldaan, of tot de MTD of de dosis waarbij de verwachte maximale farmacologische activiteit (op basis van PK en PD biomarkers) wordt bereikt. Bij deze 3 + 3 opzet worden vanaf DL3 ten minste 3 deelnemers ingeschreven in elk dosisniveau. Als geen van de 3 deelnemers op een dosisniveau een DLT ervaart binnen de DLT periode (28 dagen vanaf de eerste dosis KIN 2787 voor alle dosisniveaus), zullen er 3 extra deelnemers worden behandeld op het daaropvolgende hogere dosisniveau. Er worden geen extra deelnemers behandeld op een bepaald dosisniveau als er bij 2 of meer van de deelnemers op dat dosisniveau een DLT ontstaat in cyclus 1. Bij de eerste 2 deelnemers die KIN 2787 op een specifiek dosisniveau krijgen toegediend, zal er een tussentijd van ten minste 24 uur zijn tussen de eerste dosis KIN 2787 bij de eerste en de tweede deelnemer. De dosisescalatie wordt voortgezet totdat het hoogste geplande dosisniveau veilig en verdraagbaar is bevonden bij ten minste 6 voor DLT evalueerbare deelnemers op dat dosisniveau (d.w.z. het dosisniveau dat als RP2D wordt beschouwd) of totdat de MTD is bereikt. Er zullen ongeveer 26 deelnemers nodig zijn om de MTD en/of RP2D te bepalen. Een dosisbeoordelingscomité (dose review committee, DRC), bestaande uit onderzoekers en vertegenwoordigers van de opdrachtgever, beoordeelt alle beschikbare gegevens in verband met veiligheid, PK en PD voordat wordt gestart met de inschrijving voor het volgende dosisniveau. Het DRC zal de veiligheid en verdraagbaarheid van elk dosisniveau van KIN 2787 als monotherapie beoordelen nadat de deelnemers op dat dosisniveau ten minste 1 volledige cyclus hebben voltooid. Deel A zal worden voortgezet totdat aan de regels voor stopzetting wordt voldaan, of tot de MTD of de dosis waarbij de verwachte maximale farmacologische activiteit (bijv. RP2D) wordt bereikt. Het DRC zal ook alle beschikbare veiligheidsgegevens en PK /PD gegevens evalueren om de RP2D voor deel B te bepalen. Dosisescalaties bij afzonderlijke deelnemers en aanvullende inschrijving van extra deelnemers zijn toegelaten in deel A1 op basis van het oordeel van de onderzoeker en na overleg met de opdrachtgever. Een dosisescalatie bij afzonderlijke deelnemers kan enkel worden overwogen als de deelnemer aan alle in het protocol gespecificeerde criteria voldoet. Het effect van voedsel op de PK van KIN 2787 wordt bij ten minste 6 deelnemers tijdens deel A1 onderzocht, met name bij deelnemers in DL3, DL4 en DL5 met behulp van een gerandomiseerde cross-overopzet. Deel B (dosisuitbreiding): Het dosisuitbreidingsgedeelte (deel B) van het onderzoek kan beginnen zodra de MTD en/of een biologisch werkzame dosis (d.w.z. RP2D) is bepaald in deel A bij de groep die KIN 2787 als monotherapie kreeg. In deel B wordt de antitumoractiviteit van KIN 2787 beoordeeld bij de RP2D die in deel A is bepaald in de volgende cohorten: • Cohort 1: deelnemers met niet-receseerbare en lokaal gevorderde (American Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) niet kleincellige longkanker (NSCLC) met een BRAF mutatie van klasse II of klasse III • Cohort 2: deelnemers met niet-receseerbaar en lokaal gevorderd (AJCC stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd (AJCC stadium IV) melanoom met een BRAF mutatie van klasse II of klasse III • Cohort 3: deelnemers met een niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC stadium III of vergelijkbaar stadium in een ander stadiëringssysteem) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) solide tumor (met uitsluiting van NSCLC of melanoom) met een BRAF mutatie van klasse II of klasse III De inschrijving van deelnemers in de cohorten voor de dosisuitbreiding zal gelijktijdig plaatsvinden. In cohort 3 wordt de inschrijving van deelnemers met verschillende tumortypes die BRAF mutaties van klasse II of klasse III herbergen, gemonitord in de loop van dit onderzoek. De inschrijving van bepaalde tumortypes kan worden beperkt om een brede vertegenwoordiging van diverse solide tumoren in dit cohort te verzekeren.

Onderzoekspopulatie

Volwassen deelnemers (≥ 18 jaar) met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of gevorderde maligniteit komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. In deel A, dosisescalatie, worden deelnemers met elk type gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor opgenomen. In deel B, dosisuitbreiding, worden deelnemers opgenomen met niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) NSCLC, niet-receseerbaar en lokaal gevorderd (AJCC stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd (AJCC stadium IV) melanoom, of niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC stadium III of vergelijkbaar stadium in een ander stadiëringssysteem) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) solide tumoren met uitsluiting van NSCLC of melanoom. Daarnaast zijn genetische afwijkingen van BRAF en/of NRAS vereist, zoals gespecificeerd in de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. . De deelnemers moeten reeds een standaardbehandeling hebben gekregen die geschikt is voor hun tumortype en ziektestadium, of het is volgens de onderzoeker onwaarschijnlijk dat zij een geschikte standaardbehandeling zullen verdragen of er klinisch betekenisvol voordeel uit zullen halen. In deel A1 moeten deelnemers met specifieke kankers (NSCLC, melanoom, colorectaal carcinoom [CRC] en anaplastische schildklierkanker) gestuurd door BRAF mutaties van klasse I reeds een goedgekeurde behandeling met een BRAF remmer (met of zonder een goedgekeurde MEK remmer, indien toegelaten en beschikbaar) hebben gekregen. De tumor van de deelnemer moet een BRAF mutatie herbergen of een melanoom zijn met een NRAS mutatie die bevestigd is door eerdere genoomanalyse van tumorweefsel of ctDNA uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium (in de Verenigde Staten [VS]) of overeenkomstig lokale voorschriften (in andere landen). De deelnemers zullen gearchiveerde tumorweefselmonsters (in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed [FFPE] monster) aanleveren die verkregen zijn in de afgelopen 5 jaar (indien beschikbaar) en zullen voorafgaand aan de behandeling een verplichte tumorbiopsie ondergaan, indien dit medisch haalbaar is. Een volledige lijst van de inclusie-/Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. is opgenomen in het protocol.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Volwassen deelnemers (≥ 18 jaar) met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of gevorderde maligniteit komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
2. In deel A, dosisescalatie, worden deelnemers met elk type gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor opgenomen.
3. In deel B, dosisuitbreiding, worden deelnemers opgenomen met niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) NSCLC, niet-receseerbaar en lokaal gevorderd (AJCC stadium III) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd (AJCC stadium IV) melanoom, of niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC stadium III of vergelijkbaar stadium in een ander stadiëringssysteem) of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (AJCC stadium IV) solide tumoren met uitsluiting van NSCLC of melanoom.
4. Daarnaast zijn genetische afwijkingen van BRAF en/of NRAS vereist, zoals gespecificeerd in de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .
5. De deelnemers moeten reeds een standaardbehandeling hebben gekregen die geschikt is voor hun tumortype en ziektestadium, of het is volgens de onderzoeker onwaarschijnlijk dat zij een geschikte standaardbehandeling zullen verdragen of er klinisch betekenisvol voordeel uit zullen halen. In deel A1 moeten deelnemers met specifieke kankers (NSCLC, melanoom, colorectaal carcinoom [CRC] en anaplastische schildklierkanker) gestuurd door BRAF mutaties van klasse I reeds een goedgekeurde behandeling met een BRAF remmer (met of zonder een goedgekeurde MEK remmer, indien toegelaten en beschikbaar) hebben gekregen.
6. De tumor van de deelnemer moet een BRAF mutatie herbergen of een melanoom zijn met een NRAS mutatie die bevestigd is door eerdere genoomanalyse van tumorweefsel of ctDNA uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium (in de Verenigde Staten [VS]) of overeenkomstig lokale voorschriften (in andere landen). De deelnemers zullen gearchiveerde tumorweefselmonsters (in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed [FFPE] monster) aanleveren die verkregen zijn in de afgelopen 5 jaar (indien beschikbaar) en zullen voorafgaand aan de behandeling een verplichte tumorbiopsie ondergaan, indien dit medisch haalbaar is.

Een volledige lijst van de inclusie-/Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. is opgenomen in het protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Deelnemers met bekende actieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van niet-hersentumoren komen niet in aanmerking voor deelname.
2. Deelnemers in deel A met andere solide tumoren (anders dan NSCLC, melanoom, CRC en anaplastische schildklierkanker) die gestuurd worden door een BRAF mutatie van klasse I zijn mogelijk niet eerder behandeld met een goedgekeurde of experimentele gerichte BRAF , MEK of MAPK (door mitogeen geactiveerd proteïnekinase) remmertherapie met kleine moleculen. Dit criterium zal pas worden toegepast nadat een besluit daartoe is genomen en meegedeeld door het DRC.
3. In deel B is eerdere behandeling met een goedgekeurde of experimentele gerichte BRAF , MEK of MAPK remmertherapie met kleine moleculen uitgesloten.
4. Deelnemers mogen geen onopgeloste toxiciteit van eerdere antitumortherapie hebben. Deelnemers mogen geen onopgeloste toxiciteit van eerdere antitumortherapie hebben.
5. Uitsluitende gelijktijdige medicatie, anticonceptievereisten en ziekten en andere aandoeningen die een deelnemer zouden uitsluiten van deelname aan het onderzoek staan in detail beschreven in het protocol.

* Mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel (KIN-2787): KIN-2787 is nog niet eerder aan mensen gegeven. Er zijn geneesmiddelen die lijken op KIN-2787, BRAF-remmers genoemd, die zijn goedgekeurd door de FDA. Hierdoor weten wij dat de volgende bijwerkingen zich kunnen voordoen met BRAF-remmers: vermoeidheid, koorts, misselijkheid, braken, buikpijn, gewrichtspijn, spierpijn, eelt op handen en voeten, huiduitslag, droge huid en gevoelige huid, haaruitval, jeuk, veranderingen in smaak of verminderde eetlust en hoofdpijn. Bijwerkingen die zich minder vaak voordoen omvatten constipatie, duizeligheid en bloedingen. Het is ook mogelijk dat er zich nieuwe huidkankers of nieuwe oogproblemen ontwikkelen tijdens het innemen van BRAF-remmers. Ongeacht of het geneesmiddel nu al is goedgekeurd of in een klinisch onderzoek wordt beoordeeld is het mogelijk dat proefpersonen een allergische reactie op een geneesmiddel krijgen die jeuk, huiduitslag, zwelling van het gezicht en/of een ernstige of plotselinge daling van de bloeddruk kan veroorzaken. Een plotselinge daling van de bloeddruk zou kunnen leiden tot een ernstige aandoening bekend als shock met verlies van bewustzijn en/of mogelijke aanvallen. Daar het onderzoeksgeneesmiddel wordt onderzocht, kunnen er meer risico's zijn die op dit moment niet bekend zijn. Daarom zullen proefpersonen regelmatig worden gecontroleerd door hun arts en het onderzoekspersoneel om te begrijpen wat er met hen gebeurt. * Er kunnen ook wat ongemakken zijn als gevolg van de onderzoekshandelingen: • Risico's bij bloedafname Het afnemen van bloed uit een ader in uw lichaam, zoals is gebeurd voor het nagaan van de algemene gezondheid van de proefpersoon, kan wat pijn, roodheid of blauwe plekken veroorzaken op de plaats waar de naald in de huid gaat. Er kan ook een infectie optreden, maar dat is zeldzaam. Wanneer een proefpersoon zich flauw voelt tijdens het afnemen van bloed, moet hij/zij gaan liggen om een val te voorkomen. • Elektrocardiogram (ECG) De huid kan reageren op de plakkers waarmee de detectoren (elektroden) op de borst worden bevestigd voor het ECG. Deze huidirritatie verdwijnt gewoonlijk wanneer de plakkers worden verwijderd. • Risico's bij tumorbiopsie Een tumorbiopsie is een ingreep die wordt gebruikt voor het verkrijgen van een monster van de tumor voor onderzoek en om te bevestigen dat de kanker beter wordt of verergert. Vaak voorkomende bijwerkingen van een biopsie zijn een kleine bloeding tijdens de ingreep, blauwe plekken en pijn op de biopsieplek. Pijn kan worden behandeld met standaard pijnstillers. In zeldzame gevallen kan er een infectie ontstaan. In zeldzame gevallen kunnen mensen een allergische reactie krijgen op het verdovingsmiddel (geneesmiddel dat pijn op de biopsieplek blokkeert). Deze allergische reactie kan huiduitslag/netelroos, plotselinge roodheid van het gezicht, jeuk, piepend ademhalen en een beklemmend gevoel in de keel omvatten. Er zal een klein litteken ontstaan als gevolg van de biopsie. De mate van risico en ongemak kan variëren afhankelijk van de plek van de tumorbiopsie. De onderzoeksarts zal de proefpersoon meer vertellen over specifieke risico's van een biopsie op basis van de biopsieplek. • Risico's van CT en MRI Tijdens deelname aan het onderzoek zullen proefpersonen een computertomografie (CT-scan) of beeldvorming met magnetische kernspinresonantie (MRI-scan) moeten ondergaan. Deze scans zullen de onderzoeksarts helpen nagaan of de kanker beter wordt, verergert of hetzelfde blijft. Bij CT-scans wordt gebruikgemaakt van röntgenstraling. De hoeveelheid straling die proefpersonen tijdens een CT-scan ontvangen is gering, maar hoe meer straling een patiënt tijdens zijn leven ontvangt, des te waarschijnlijker het is dat de cellen in het lichaam veranderen of dat de proefpersoon een nieuwe kanker ontwikkelt. Voor een CT-scan moeten proefpersonen gedurende lange tijd in een omsloten ruimte liggen, wat enig ongemak kan veroorzaken. Proefpersonen mogen geen CT-scan ondergaan als ze vermoeden dat ze zwanger zijn. Bij een MRI-scan wordt geen röntgenstraling gebruikt, maar proefpersonen moeten wel langer dan bij een CT-scan in een omsloten ruimte liggen. Proefpersonen moeten de onderzoeksarts informeren als zij metaal in hun lichaam hebben, daar zij mogelijk geen MRI-scan kunnen ondergaan. Bovendien mogen zij geen MRI-scan ondergaan wanneer zij een pacemaker hebben, maar de arts zal de proefpersonen laten weten of er een moet worden uitgevoerd. Voorafgaand aan de scans krijgen de proefpersonen een contrastkleurstof in de aderen ingespoten, een contrastmiddel genoemd, die zich door het lichaam verspreidt en helpt om duidelijker scanbeelden te geven. De inspuiting kan enig ongemak en blauwe plekken veroorzaken. Hoewel reacties op contrastkleurstof zeldzaam zijn, bestaat er een risico op mogelijk ernstige allergische reacties of nierbeschadiging bij sommige personen die een contrastmiddel krijgen toegediend. De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn netelroos en misselijkheid. Proefpersonen moeten de onderzoeksarts op de hoogte brengen als zij allergisch zijn voor jood of zeevruchten, of als zij nierproblemen hebben of een slechte reactie hebben gehad op een kleurstof die werd gebruikt voor een CT-scan of een röntgenopname. • Stralingsrisico's Straling maakt deel uit van ons dagelijks leven en we worden allemaal voortdurend blootgesteld aan kleine hoeveelheden uit bronnen zoals het natuurlijke radongas in onze huizen en de kosmische straling uit het heelal. De gewone straling die iedereen in Nederland sowieso krijgt, is ongeveer ~2,5 mSv per jaar. Het kan geen kwaad als proefpersonen voor een medische reden een onderzoek of behandeling met straling moeten ondergaan.

Deel A1: De proefpersonen krijgen KIN-2787 toegediend in cycli van 28 dagen totdat er sprake is van bewijs van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, aanvang van nieuwe systemische kankertherapie, intrekking van de toestemming, beslissing van de onderzoeker, beslissing van de opdrachtgever of overlijden. KIN-2787 zal elke dag gedurende 28 dagen in 28-daagse behandelingscycli worden toegediend als een orale dosis tweemaal daags. De startdosis, Dosisniveau 1 (DL1), zal 50 mg per dag zijn (toegediend als 25 mg 2 maal per dag), en verhogingen van de dosis zullen een gewijzigde Fibonacci-reeks volgen, zoals hieronder beschreven: Deel A dosisescalatie: dosisniveaus voor KIN-2787 Dosisniveau / Proefpersonen (n) / Beoogde dagdosis / Dosis b.i.d. 1 / 1 / 50 mg / 25 mg 2 / 1 / 100 mg / 50 mg 3 / 3 / 200 mg / 100 mg 4 / 3 / 400 mg / 200 mg 5 / 3 / 600 mg / 300 mg 6 / 3 / 800 mg / 400 mg 7 / 3 / 1000 mg / 500 mg De dosisescalatie wordt voortgezet totdat het hoogste geplande dosisniveau veilig en verdraagbaar is bevonden bij ten minste 6 voor DLT evalueerbare proefpersonen in dat dosisniveau (d.w.z. het dosisniveau dat als RP2D wordt beschouwd) of totdat de MTD is bereikt. Er zullen maximaal ongeveer 26 deelnemers nodig zijn om de MTD en/of de RP2D in te schatten. Deel B (dosisuitbreiding): In deel B wordt de antitumoractiviteit van KIN-2787 beoordeeld bij de RP2D die in deel A1 is bepaald in de 3 cohorten.