KRT-232-103

Primaire doel van de studie Cohort 1 deel 1: Bepalen van de RP2D voor KRT-232 Cohort 1 deel 2: Bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij proefpersonen met p53WT MCC bij wie anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt Cohort 2 deel 1: Bepalen van de RP2D voor KRT-232 in combinatie met avelumab Cohort 2 deel 2: Bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij de behandelingsnaïeve proefpersonen met p53WT MCC

In het onderzoek zullen de veiligheid en werkzaamheid van KRT 232 en KRT-232 in combinatie met avelumab worden geëvalueerd bij proefpersonen met p53WT MCC. Proefpersonen worden toegelaten in 2 cohorten. Een Safety Review Committee (SRC) zal de veiligheidsgegevens tijdens het onderzoek beoordelen en zal de aanbevolen dosis voor uitbreiding voor elk cohort bepalen. Cohort 1 (KRT-232-monotherapie): In dit cohort zullen de veiligheid en werkzaamheid van KRT 232 worden geëvalueerd bij proefpersonen met p53WT MCC bij wie anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt. Cohort 1 deel 1, N = maximaal 46 proefpersonen In het deel 1-gedeelte van cohort 1 zullen proefpersonen op basis van het toeval worden toegewezen aan een open behandelingsarm: • Arm 1 (n=6): KRT-232 toegediend in een dosis van 240 mg eenmaal daags op dag 1-7, geen behandeling op dag 8-21 in een behandelingscyclus van 21 dagen. Opmerking: Proefpersonen die zijn toegelaten tot arm 1 volgen de dosis en het schema van arm 1b voor toekomstige behandeling. Arm 1 is gesloten voor toelating met 6 proefpersonen toegelaten. Arm 1b (n=10): KRT-232 toegediend in een dosis van 240 mg eenmaal daags op dag 1-5, geen behandeling op dag 6-28 in een behandelingscyclus van 28 dagen. Opmerking: Arm 1b is gesloten voor toelating. • Arm 2 (n=0): KRT-232 toegediend in een dosis van 180 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen met / 7 dagen zonder / 7 dagen met / 7 dagen zonder behandeling in een behandelingscyclus van 28 dagen. Opmerking: Arm 2 is gesloten voor toelating zonder toegelaten proefpersonen. Arm 2b (n=10): KRT-232 toegediend in een dosis van 180 mg eenmaal daags op dag 1-5, geen behandeling op dag 6-28 in een behandelingscyclus van 28 dagen. • Arm 3 (n=10): KRT-232 toegediend in een dosis van 120 mg eenmaal daags op dag 1-7, geen behandeling op dag 8-21 in een behandelingscyclus van 21 dagen. • Arm 4 (n=maximaal 22): Pulsdosering en continue dosering van KRT-232 zal worden getest in een 3+3-dosisescalatieopzet met 3 tot 6 proefpersonen behandeld op elk dosisniveau. KRT 232 zal met pulsdosering worden toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 en aangevuld met continue dagelijkse toediening in lage dosis (30 mg) in een behandelingscyclus van 28 dagen. KRT-232-pulsdosering begint op 180 mg, waarna de dosis afhankelijk van de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt geëscaleerd tot 240 mg en 300 mg. Het DLT-venster is de eerste cyclus (28 dagen). Richtlijnen voor dosisescalatie vindt u in paragraaf 4.2. Nadat de MTD is vastgesteld, bepaalt de SRC het aanbevolen niveau voor de KRT-232-pulsdosering op basis van de cumulatieve beoordeling van de gegevens, en worden er een verdere 4 tot 7 proefpersonen (in totaal maximaal 10) op het aanbevolen pulsdoseringsniveau behandeld. Opmerking: Arm 4 is gesloten voor toelating. • Arm 5 (n=10): KRT-232 toegediend in een dosis van 180 mg eenmaal daags op dag 1-7, geen behandeling op dag 8-28 in een behandelingscyclus van 28 dagen. Cohort 1 deel 2, N=15 verdere proefpersonen op RP2D De SRC bepaalt de aanbevolen fase 2-dosis (Recommended Phase 2 Dose, RP2D) van cohort 1 deel 1 die wordt uitgebreid in deel 2. Een verdere 15 proefpersonen zullen worden behandeld op de RP2D en volgens het schema in deel 2, zodat er in totaal 25 proefpersonen worden behandeld op de RP2D en volgens het schema. Dosisverlagingen omwille van hematologische en non-hematologische toxiciteit zijn toegestaan. Alle proefpersonen dienen te worden behandeld tot ziekteprogressie of onvoldoende verdraagbaarheid. De definitie van ziekteprogressie is gebaseerd op de RECIST-criteria versie 1.1 (Bijlage 4). Cohort 2: KRT-232 in combinatie met avelumab (N = maximaal 54 proefpersonen): In dit cohort worden de veiligheid en werkzaamheid geëvalueerd van KRT 232 in combinatie met avelumab bij anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandelingsnaïeve proefpersonen met p53WT uitgezaaid MCC om de maximaal verdragen dosis (MTD) in fase 1b te bepalen. De SRC zal de RP2D van KRT-232 in combinatie met avelumab bepalen die wordt uitgebreid in deel 2. Dosisbepaling cohort 2 deel 1 KRT-232 in combinatie met avelumab wordt getest in een 3+3-dosisescalatieopzet. • Arm 1 (n=18): KRT-232 toegediend op verschillende dosisniveaus eenmaal daags op dag 1-5, zonder behandeling op dag 6-28 in combinatie met avelumab 800 mg i.v. op dag 1 en 15 van elke behandelingcyclus van 28 dagen. Opmerking: Arm 1 is gesloten voor toelating. • Arm 2 (n=maximaal 12): KRT-232 wordt toegediend op verschillende dosisniveaus eenmaal daags op dag 1-7, zonder behandeling op dag 8-28 in combinatie met avelumab 800 mg i.v. op dag 1 en 15 van elke behandelingcyclus van 28 dagen. KRT-232 wordt getest beginnend met 120 mg, waarna de dosis afhankelijk van de DLT wordt geëscaleerd tot 180 mg. Het DLT-venster is de eerste cyclus (28 dagen). De dosisescalatieregels vindt u in paragraaf 4.2. De SRC zal de RP2D van KRT 232 in combinatie met avelumab bepalen op basis van een cumulatieve beoordeling van de gegevens. Dosisuitbreiding cohort 2, deel 2 De SRC bepaalt de RP2D van cohort 2 deel 1 die wordt uitgebreid in deel 2. De RP2D van KRT-232 in combinatie met avelumab van de dosisbepaling van cohort 2 wordt uitgebreid. Er zullen een verdere 24 tot 27 proefpersonen worden toegelaten, maximaal 30 proefpersonen zullen worden behandeld op de RP2D van KRT-232 in combinatie met avelumab. Proefpersonen zullen worden toegelaten en in een groep ingedeeld op basis van hun eerdere behandeling: proefpersonen met ziekteprogressie na ten minste 1 eerdere chemotherapiebehandeling en proefpersonen die chemotherapiebehandelingsnaïef zijn. De toelating wordt beperkt tot 15 proefpersonen per groep. De toelating in de dosisuitbreiding wordt voortgezet totdat er 30 proefpersonen zijn behandeld met de combinatie op de RP2D.

Onderzoekspopulatie

De proefpersonenpopulatie zal bestaan uit mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder met door assays bevestigd p53WT merkelcelcarcinoom (MCC) bij wie behandeling met ten minste één anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt of patiënten met uitgezaaid MCC die anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandelingsnaïef zijn. Het geplande aantal proefpersonen is maximaal 115, waarvan maximaal 61 in cohort 1 en maximaal 54 in cohort 2.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Voor cohort 1 mogen proefpersonen niet hebben gereageerd op behandeling met ten minste één PD-1-remmer of PD-L1-remmer en moeten ze ten minste één chemotherapielijn voor uitgezaaid MCC hebben gekregen. Het niet reageren wordt gedefinieerd als een proefpersoon van wie de ziekte progressie heeft vertoond (volgens de RECIST-criteria) of proefpersonen die intolerant zijn voor behandeling met PD-1-remmer of PD-L1-remmer. Om het even welke PD-1-remmer of PD-L1-remmer mag zijn gebruikt op om het even welk moment in het verleden, zonder beperking of vereiste minimumduur.

2. Voor cohort 2 mogen proefpersonen geen behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 hebben gekregen.

3. Volwassenen ≥ 18 jaar en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

4. Functionele status volgens ECOG van 0 tot 1.

5. Histologisch bevestigd MCC. De ziekte moet meetbaar zijn, met ten minste 1 meetbare laesie volgens de RECIST-criteria, versie 1.1 (Eisenhauer 2009, Bijlage 4).

6. MCC dat p53WT tot expressie brengt op basis van een door de CLIA goedgekeurde test of een test die is goedgekeurd door de lokale gezondheidsautoriteit of, bij gebrek daaraan, op basis van een gevalideerde test.

7. Vers of gearchiveerd tumorweefsel moet worden overlegd voor biomarkerbeoordeling. Gearchiveerde weefselmonsters moeten zijn verkregen uit een biopt dat ≤ 2 jaar vóór de datum van ondertekening van het toestemmingsformulier voor dit onderzoek is afgenomen.

8. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis KRT-232:
a. Hematologie: ANC ≥ 1,0 × 109/l in afwezigheid van groeifactoren tijdens de voorafgaande 7 dagen; bloedplaatjestelling ≥ 100 × 109/l
b. Nierfunctie: totaal bilirubine ≤ 2,0 keer de bovengrens van normaal (ULN), tenzij gilbertsyndroom, waarbij proefpersonen in aanmerking komen als directe bilirubine ≤ 2 × ULN is; aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (ASAT/SGOT) en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 ULN
c. Nierfunctie: geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min aan de hand van Cockcroft-Gault.

9. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en hun mannelijke partners, of mannelijke proefpersonen die vrouwelijke partners hebben die kinderen kunnen krijgen, moeten beide tijdens het onderzoek een zeer doeltreffende anticonceptiemethode gebruiken (Bijlage 2). Bovendien moeten vrouwelijke proefpersonen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel gedurende 1 maand en 1 week een zeer doeltreffende anticonceptiemethode blijven gebruiken en mannelijke proefpersonen moeten een zeer doeltreffende anticonceptiemethode blijven gebruiken gedurende 3 maanden en 1 week. Een vrouw wordt geacht kinderen te kunnen krijgen (d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en tot zij postmenopauzaal wordt) tenzij zij blijvend steriel is.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Voor cohort 2 mogen proefpersonen geen auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig is, een eerdere stamceltransplantatie of actieve infectie met HBV of HCV hebben.

2. Gelijktijdige antikankerbehandeling, zoals chemotherapie, cytoreductieve therapie, of cytokinetherapie binnen 28 dagen of ongeveer 5 halfwaardetijden, naargelang welke periode het kortst is, vóór de eerste dosis KRT-232.

3. Bestralingstherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis KRT-232.

4. Toxiciteit van eerdere bestralingstherapie die niet is verdwenen tot graad 0 of graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (met uitzondering van alopecia van graad 2).

5. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek in de afgelopen 4 weken vóór de eerste dosis KRT-232 (deelname aan observationele onderzoeken is toegestaan).

6. Patiënten die eerder zijn behandeld met MDM2-antagonistentherapieën of op p53 gerichte therapieën.

7. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.

8. Voorgeschiedenis van belangrijke orgaantransplantatie.

9. Proefpersonen met bekende Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en in het centraal zenuwstelsel (CZS) die niet eerder zijn behandeld.

10. Niet onder controle gebrachte intercurrente ziekte, waaronder acute hepatitis A; bekende voorgeschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv); klinisch significante hartziekte (New York Heart Association klasse III of IV); symptomatisch congestief hartfalen; instabiele angina pectoris; ventrikelaritmie; of psychiatrische ziekte / sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

11. Proefpersonen met klinisch significante bacteriële, mycotische, parasitaire of virusinfectie waarvoor behandeling nodig is. Proefpersonen met acute bacteriële infecties waarvoor antibioticagebruik nodig is moeten de screening/toelating uitstellen tot na de antibioticakuur.

12. Andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, anders dan chronische lymfatische leukemie (CLL), curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelhuidcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, tot het orgaan beperkte of behandelde niet-uitgezaaide prostaatkanker met normaal prostaatspecifiek antigen, borstcarcinoom in situ na volledige chirurgische resectie, of oppervlakkig urotheelcarcinoom. Patiënten met CLL mogen naar de mening van de onderzoeker geen behandeling voor hun CLL nodig hebben of krijgen om in aanmerking te komen.

13. QTc-verlenging van graad 2 of hoger (> 480 milliseconden volgens de NCI-CTCAE-criteria, versie 5.0).

14. Bekende overgevoeligheid of contra-indicaties voor een of meer van de onderzoeksmiddelen, vereiste profylaxe, of de hulpstoffen daarvan.

Dit is een fase 1b/2-, open-label onderzoek naar KRT 232 bij proefpersonen met p53 wild-type (p53WT) MCC bij wie anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt of die anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandelingsnaïef zijn. De toediening van KRT-232 en/of avelumab zal worden stopgezet of gewijzigd als er vermoede ongewenste geneesmiddelreacties, veranderingen in vitale functies, ecg's of klinische laboratoriumresultaten worden waargenomen en deze veranderingen een aanzienlijk gezondheidsrisico vormen. Klinisch of medisch significante vermoede ongewenste geneesmiddelvoorvallen en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), ongeacht het verband met het onderzoeksmiddel zullen worden gevolgd totdat ze verdwijnen of als stabiel worden beschouwd. Het onderzoek kan op elk moment worden beëindigd als de sponsor dit nodig acht. Zie paragraaf 6.1 en 6.2 voor richtlijnen voor stopzetten of wijzigen. Zie paragraaf 10.12 voor veiligheidsstopregels. De proefpersonen zullen worden behandeld tot ziekteprogressie of onvoldoende verdraagbaarheid. De definitie van ziekteprogressie is gebaseerd op de RECIST-criteria versie 1.1 (Bijlage 4). Alle proefpersonen die met de onderzoeksbehandeling stoppen om een andere reden dan ziekteprogressie zullen worden gevolgd voor respons en overleving. Proefpersonen die stoppen omwille van ziekteprogressie zullen worden gevolgd voor overleving (zie het schema van de beoordelingen, Bijlage 1). Het onderzoek zal 1 jaar na toelating van de laatste proefpersoon in het onderzoek als voltooid worden beschouwd. Proefpersonen die op dat moment nog steeds de onderzoeksbehandeling krijgen zullen worden geëvalueerd voor geschiktheid voor toelating tot een rollover-onderzoek. De studie zal naar verwachting 1 tot 2 jaar duren voor een patient. Een biopsie van MCC weefsel is nodig voor inclusie. Verder is registratie van medicatie in een dagboekje nodig en zullen aanvullende lichamelijk onderzoeken gedaan worden. Het betreft extra zwangerschapstesten (voor vrouwen) en mogelijk extra CT scans. Sowieso zullen er extra bloedmonsters nodig zijn. In totaal zal ongeveer 760 mL bloed worden afgenomen gedurende 1.5 jaar.

KRT-232, een remmer van murien 'double minute chromosome 2' (MDM2) die de eiwit eiwitwisselwerking tussen MDM2 en tumoreiwit 53 (p53) voorkomt. Avelumab, een 'programmed death ligand-1' (PD-L1)-blokkerend antilichaam, toegediend volgens de lokale voorschrijfinformatie.