KRYSTAL-10

Primaire doelstellingen: Het vergelijken van de werkzaamheid van MRTX849 in combinatie met cetuximab versus chemotherapie (FOLFIRI of mFOLFOX6) toegediend als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met CRC met een KRAS G12C-mutatie. Secundaire doelstellingen: • Het beoordelen van secundaire werkzaamheidseindpunten in de studiepopulatie. • Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid in de studiepopulatie. • Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van MRTX849, toegediend in combinatie met cetuximab. • Het beoordelen van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQol) en kankergerelateerde symptomen in de studiepopulatie. Verkennende doelstellingen: • Het verkennen van correlaties tussen tumorbiomarkers, veranderingen in genen en werkzaamheid. • Het beoordelen van de progressievrije overleving in de volgende behandelingslijn (PFS2) in de studiepopulatie.

De studie 849-010 is een open-label-, gerandomiseerde fase 3-studie waarin de werkzaamheid van MRTX849 toegediend in combinatie met cetuximab wordt vergeleken met chemotherapie (FOLFIRI of mFOLFOX6) in de tweedelijnsbehandeling bij patiënten met CRC met een KRAS G12C-mutatie. Patiënten hebben eerder radiografische ziekteprogressie ervaren tijdens of na behandeling met een standaard eerstelijns-, op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie met ofwel oxaliplatine of irinotecan. Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid, secundaire werkzaamheidsEindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en, PRO's en MRTX849 PK in de studiepopulatie. De studie omvat een veiligheidsinloop van de eerste ongeveer 15 patiënten gerandomiseerd naar de experimentele behandelingsgroep om de veiligheid en verdraagbaarheid van MRTX849 met cetuximab te beoordelen. Als de veiligheidsinloop een veilige en verdraagbare dosis MRTX849 in combinatie met cetuximab bevestigt, zal het onderzoek de resterende patiënten randomiseren. De aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel met het oog op de geschiktheid van de patiënt moet worden vastgesteld met behulp van vooraf goedgekeurde methoden en laboratoria van de sponsor. Aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie in de tumor kan aanvankelijk worden vastgesteld met behulp van een door de sponsor goedgekeurde lokale test of de door de sponsor verstrekte centrale laboratoriumtest. Voor patiënten die zijn ingeschreven op basis van lokale assayresultaten, moet de KRAS-mutatiestatus uiterlijk 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling ter bevestiging worden getest door het centrale laboratorium. In het geval dat KRAS-mutatiestatus niet is bevestigd door het centraal laboratorium, waaronder een onbepaald centraal testresultaat of KRAS-mutatiestatus die niet overeenstemt tussen de lokale en centrale laboratoria, mogen patiënten alleen de behandeling voortzetten als er geen klinische indicatie is van verslechtering of ziekteprogressie en als patiënten worden geïnformeerd dat de KRAS-de mutatiestatus niet is bevestigd en een afzonderlijk informatie- en toestemmingsformulier (ICF) ondertekent dat deze informatie bevat en de alternatieve behandelingsopties beschrijft. Patiënten worden in dergelijke gevallen opgenomen in de analyse van de resultaten van het onderzoek. Overeenstemmingspercentages tussen lokale en centrale testen wordt tijdens het onderzoek gecontroleerd en kunnen leiden tot verandering in door de sponsor goedgekeurde laboratoria. Geschiktheid van de patiënt voor inschrijving in de studie op basis van objectieve ziekteprogressie bij of na een standaard eerstelijns-, op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie (met ofwel oxaliplatine of irinotecan) wordt beoordeeld door de onderzoeker. De gegevens ingevoerd in het case report form (CRF) moeten alle eerdere systemische behandelingsregimes bevatten die ontvangen zijn voor colorectale kanker, de datum van minstens één radiografische beoordeling voorafgaand aan het optreden van ziekteprogressie bij eerstelijnsbehandeling, en de datum waarop de radiografische beoordeling ziekteprogressie vertoonde, evenals specifieke gegevens over orgaansystemen (bv. long, lever, lymfeklier, bot en/of hersenen) met tumoren die groter worden of nieuw zijn. Geschikte patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar de experimentele groep (MRTX849 met cetuximab) of de controlegroep (FOLFIRI- of mFOLFOX6-chemotherapie). De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd naar: 1. Regio (VS/Canada vs. andere), 2. Tijd tot ziekteprogressie na begin van de eerstelijnsbehandeling (<6 maanden vs. ≥6 maanden). De vereisten voor een KRAS G12C-mutatie in de tumor voor het bepalen van geschiktheid zijn weergegeven in Tabel 1 en Afbeelding 1. Het beoordelingsschema is weergegeven in Tabel 2. De onderzoeksbehandeling wordt uitgedrukt in cycli van 4 weken (28 dagen). Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de experimentele groep krijgen MRTX849 600 mg b.i.d. en cetuximab 500 mg/m2 via intraveneuze (i.v.) infusie om de 2 weken, d.w.z. dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep met chemotherapie krijgen FOLFIRI of mFOLFOX6 afhankelijk van hun eerstelijnsbehandeling. Patiënten die eerder irinotecan kregen ontvangen mFOLFOX6; patiënten die eerder oxaliplatine kregen ontvangen FOLFIRI. In de controlegroep met chemotherapie krijgen patiënten gepaste premedicatie gevolgd door ofwel: • FOLFIRI toegediend op dag 1 en 15 van elke cyclus: - irinotecan 180 mg/m² i.v., - folinezuur 400 mg/m² i.v., en - fluorouracil 400 mg/m² toegediend als een i.v.-bolus, vervolgens 2400 mg/m² toegediend als continu infuus gedurende 46-48 uur. OF • mFOLFOX6 toegediend op dag 1 en 15 van elke cyclus: - oxaliplatine 85 mg/m² i.v., - folinezuur 400 mg/m² i.v., en - fluorouracil 400 mg/m² toegediend als een i.v.-bolus, vervolgens 2400 mg/m² toegediend als continu infuus gedurende 46-48 uur. EN, OPTIONEEL • Een VEGF/VEGFR-remmer (bevacizumab of een lokaal goedgekeurde bevacizumab biologisch gelijksoortig middel, ramucirumab, of ziv-aflibercept, naar keuze van de onderzoeker), gebruikt als lokale standaardzorg, kan worden toegediend als een gelijktijdige therapie met chemotherapie in de controlegroep overeenkomstig de bijsluiter volgens het oordeel van de onderzoeker. Voor een individuele patiënt kan de dosis van de studiemedicatie worden verminderd of onderbroken zoals gepast op basis van de door het protocol gedefinieerde behandelingscriteria (paragraaf 5). Ziekterespons en progressie worden beoordeeld in overeenstemming met de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1). Ziekteprogressie zoals gedocumenteerd door de onderzoeker in het CRF is de basis voor patiëntbeheer en ondersteunende statistische analyses van op radiologie gebaseerde Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van het onderzoek. Geblindeerde centrale radiologische beoordeling voor ziekterespons en -progressie wordt uitgevoerd met het oog op primaire statistische analyses van deze Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van het onderzoek. Ziektebeoordelingen moeten worden uitgevoerd zoals gepland volgens de kalender om de introductie van vertekening in de beoordeling van werkzaamheid te voorkomen op basis van toxiciteit. Tijdige en volledige ziektebeoordelingen en overdracht van radiografische documentatie naar het centraal radiologisch laboratorium is cruciaal voor de integriteit van dit klinisch onderzoek. Patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling zoals toegewezen bij Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tot ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, een beslissing van de onderzoeker, weigering van de patiënt of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel ondervinden, mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten na ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 indien aan gespecificeerde criteria is voldaan (zie paragraaf 3). In het geval dat een patiënt de onderzoeksbehandeling stopzet om een andere reden dan objectieve ziekteprogressie, moeten de ziektebeoordelingen na de behandeling doorgaan tot objectieve ziekteprogressie gedocumenteerd is door de onderzoeker of de start van een volgende antikankerbehandeling, afhankelijk van wat het eerst plaatsvindt. In dit onderzoek wordt geen cross-over naar de alternatieve toegewezen behandeling gegeven.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde CRC met KRAS G12C-mutatie met ziekteprogressie bij of na een standaard eerstelijns-, op fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapieregime met ofwel oxaliplatine of irinotecan.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigde diagnose van colorectaal carcinoom met KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel.
2. Voorafgaande ontvangst van een eerstelijnsbehandeling in de gevorderde ziektesetting met een op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie, die ofwel oxaliplatine of irinotecan bevat, en radiografisch gedocumenteerde progressie van de ziekte tijdens of na de behandeling.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Voorafgaande behandeling met een therapie gericht op de KRAS G12C-mutatie (bijv. AMG 510).
2. Voorafgaande behandeling met een anti-EGFR-antilichaam (bijv. cetuximab of panitumumab).
3. Actieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n

Zie onderzoeksprotocol sectie 7.0 voor de studieprocedure en beoordelingen. Zie sectie 6.0 in het ICF voor de mogelijke bijwerkingen en complicaties.

Het onderzoek zal de doeltreffendheid van MRTX849 in combinatie met cetuximab (onderzoeksgroep) vergelijken met de standaardzorg tweedelijnsbehandeling, bestaande uit chemotherapie met ofwel FOLFIRI of mFOLFOX6 (vergelijkingsgroep). Patiënten zullen 50% kans hebben om in de onderzoeksgroep (MRTX849 met cetuximab) te worden ingedeeld en 50% kans om in de vergelijkingsgroep te worden ingedeeld (chemotherapie met FOLFIRI of mFOLFOX6). Dit betekent dat 1 op de 2 mensen MRTX849 met cetuximab zal krijgen. Patiënten krijgen MRTX849 via de mond en cetuximab als een intraveneuze infusie.