LIBRETTO-531 (J2G-MC-JZJB)

Primaire ● Vergelijken van TFFS van patiënten met progressief, gevorderd, kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC behandeld met LOXO-292 versus cabozantinib of vandetanib. Secundaire ● Vergelijken van andere werkzaamheidsuitkomsten, gebaseerd op RECIST 1.1-criteria, waargenomen bij patiënten met progressief, gevorderd, kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC behandeld met LOXO-292 versus cabozantinib of vandetanib. ● Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LOXO-292 in vergelijking met cabozantinib of vandetanib. ● Vergelijken van de verdraagbaarheid van LOXO-292 in vergelijking met cabozantinib of vandetanib ● Om de prestaties van plaatselijke RET-laboratoriumtests te beoordelen/evalueren in vergelijking met één centrale test. ● Ter beoordeling van het farmacokinetisch profiel van selpercatinib onder de patiëntpopulatie.

Dit is een wereldwijd, gerandomiseerd (2:1), open-label, fase 3-onderzoek in meerdere centra waarin LOXO-292 (behandelarm A) wordt vergeleken met de keuze van de arts, cabozantinib of vandetanib, (behandelarm B) bij patiënten met progressief, gevorderd, kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC. Patiënten worden gestratificeerd op basis van: • RET-mutatie: M918T versus andere • Geografische regio: Noord-Amerika versus Europa versus Azië • Beoogde behandeling indien gerandomiseerd naar de controlearm: cabozantinib versus vandetanib Patiënten met histologisch bevestigd, niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd MTC, die geen eerdere behandeling met een kinaseremmer hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten moeten radiologisch progressieve ziekte hebben volgens RECIST 1.1 bij de screening in vergelijking met een beeld verkregen in de voorafgaande 14 maanden, alsook een gedocumenteerde RET-mutatie in het tumor- of kiemlijn-DNA. Zowel radiografische progressie als RET-mutatie moeten door de opdrachtgever worden bevestigd voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van de patiënt. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om LOXO-292 (behandelarm A) te ontvangen of de keuze van de arts, cabozantinib (behandelarm B1) of vandetanib (behandelarm B2). Patiënten die aan de controlearm zijn toegewezen, kunnen tijdens het onderzoek niet overschakelen van cabozantinib op vandetanib of van vandetanib op cabozantinib. De behandeling gaat door tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of overlijden. Patiënten gerandomiseerd naar Arm B die de behandeling staken en radiografische ziekteprogressie hebben die wordt bevestigd door een blinde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) kunnen in aanmerking komen voor een overstap (crossover) naar LOXO-292, als ze voldoen aan de geschiktheidscriteria voor een overstap (zie rubriek 5.2.1).

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 400 patiënten die lijden aan Medullaire schildkliercarcinoom zullen willekeurig worden toegewezen aan studie-interventie. Deelnemers zijn 12 jaar of ouder.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Deelnemers moeten van aanvaardbare leeftijd zijn om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te verlenen, conform de lokale regelgeving, en moeten minimaal 18 jaar oud zijn (patiënten vanaf 12 jaar mogen deelnemen indien dit wordt toegestaan door lokale regelgevende instanties en de institutionele beoordelingsraad).
2. Patiënten met histologisch bevestigde, inoperabele, plaatselijk vergevorderde en/of metastatische medullaire schildklierkanker (MTC) en die geen eerdere behandeling hebben ondergaan met kinaseremmers voor vergevorderde/metastatische ziekten. Voorafgaande systemische of stralingstherapie in de adjuvante omgeving kan worden toegestaan, indien besproken met en goedgekeurd door de klinische onderzoeksarts/onderzoekswetenschappers van Lilly.
3. Een patiënt met radiografisch progressieve, meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009) tijdens de screening in vergelijking met een eerder genomen foto in de afgelopen 14 maanden, zoals beoordeeld door de BICR.
4. Een patiënt met een verandering van het RET-gen, geconstateerd in een tumor, kiembaan-DNA of bloedmonster, zoals gedefinieerd in bijlage 6 van het protocol. Het resultaat van de RET-verandering moet zijn gegenereerd door een laboratorium met een CLIA-, ISO/EIC-, CAP- of vergelijkbare certificering. Er moet contact worden opgenomen met Lilly indien testresultaten zijn verkregen door laboratoria waar dergelijke certificeringen niet duidelijk worden kunnen worden aangetoond, zodat het in aanmerking komen van de patiënt kan worden vastgesteld. Er moet in alle gevallen een geredigeerd rapport van de moleculaire pathologie of overige rapporten, waarin een analyse van veranderingen van de tumor en/of kiembaan-RET (en overige) staan vermeld, worden ingediend bij Lilly of de door Lilly aangewezen persoon tijdens of voorafgaand aan de bepaling van de geschiktheid.
4. a. Verplicht aanleveren van een niet-besmet, gearchiveerd tumorweefselmonster dat groot genoeg is voor retrospectieve centrale analyse van de RET-mutatiestatus (ter bevestiging). Raadpleeg paragraaf 8.8.1 voor details.
b. Deelnemers moeten beschikken over een groot genoeg, niet-besmet, gearchiveerd tumorweefselmonster (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.8.1.) voor retrospectieve centrale bevestiging van het RET-resultaat.
5. Een prestatiestatusscore (Oken et al. 1982) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tussen 0 en 2 moet worden gedeeld.
6. De patiënt moet capsules kunnen inslikken en kunnen voldoen aan de behandeling, laboratoriumcontroles en de vereiste kliniekbezoeken gedurende deelname aan het onderzoek.
7. Patiënten moeten eerdere behandelingen hebben stopgezet, zoals aangegeven in het protocol, en volledig zijn hersteld. Vraag om advies bij de onderzoeksarts/ onderzoekswetenschappers van Lilly voor de gepaste duur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel indien de toegepaste behandeling niet hieronder staat vermeld.
8. De patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd in het protocol.
9. Patiënten moeten een normaal kalium-, calcium- en magnesium-bloedgehalte hebben (ze mogen hiervoor supplementen ontvangen).
10. Mannen met een vruchtbare partner en vruchtbare vrouwen moeten instemmen met een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijvoorbeeld een intra-uterien hulpmiddel, anticonceptiepillen of een barrièremethode) tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoekgeneesmiddel. Indien een condoom wordt gebruikt als barrièremethode, moet er ook een zaaddodend middel worden gebruikt voor tweevoudige bescherming. Zie bijlage 3 van het protocol.
Opmerking: Tenzij dit niet is toegestaan door de lokale wetgeving moeten vruchtbare vrouwen die niet seksueel actief zijn (volledige onthouding als gewenste en gebruikelijke levensstijl) of die een relatie hebben met een partner van hetzelfde geslacht (als onderdeel van de gewenste en gebruikelijke levensstijl) akkoord gaan met seksuele onthouding of het behouden van de relatie met een partner van hetzelfde geslacht zonder seksuele omgang met mannen, tenzij zij ermee instemmen om een anticonceptiemiddel te gebruiken waarvan bekend is dat het zeer effectief is.
Periodieke onthouding (zoals de kalendermethode, ovulatiemethode, symptothermische methode of post-ovulatiemethode), verklaring van onthouding tijdens de looptijd van het onderzoek en coïtus interruptus zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
11. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest (op basis van serum of urine, conform de lokale regelgeving) hebben gedocumenteerd binnen 24 uur vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
12. De patiënt moet in staat zijn om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. /instemming te geven, zoals beschreven in bijlage 1 van het protocol. Hiertoe behoort voldoen aan de vereisten en beperkingen die in het formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. en dit protocol staan vermeld.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

13. Een aanvullende, gevalideerde oncogene driver in medullaire schildklierkanker waarvan bekend is dat deze weerstand biedt tegen de behandeling met LOXO-292. Voorbeelden hiervan zijn onder andere RAS-Genmutatie Meer informatie over de term "Genmutatie" Een genmutatie is een blijvende verandering in de cel, in het DNA. Genmutaties kunnen op twee manieren worden ingedeeld: Erfelijke mutaties (van ouder naar kind overgedragen) of somatische mutaties. Deze laatste kunnen optreden door factoren van buitenaf zoals sigarettenrook of zonlicht of kunnen optreden als er een fout optreedt als DNA zichzelf kopieert tijdens de celdeling. Deze zogenaamde verworven mutaties kunnen niet aan de volgende generatie worden doorgegeven. s en ALK-genfusies.
14. Symptomatische CNS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, leptomeningeale carcinomatose of onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Patiënten komen in aanmerking indien zij neurologisch stabiel zijn en de steroïdedosis niet is toegenomen gedurende 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en er geen CNS-ingreep of -bestraling is uitgevoerd gedurende de voorgaande 28 dagen, of 14 dagen indien het stereotactische radiochirurgie (SRS) betreft.
15. Klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening of historie van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand van de geplande start van de onderzoeksbehandeling of prolongatie van het QT-interval, gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 470 msec op meer dan één ecg tijdens screening. Correctie van vermoede, door geneesmiddelen veroorzaakte QTcF-prolongatie kan op inzicht van de onderzoeker geprobeerd worden, indien het klinisch veilig is om dit te doen. Patiënten die op het punt staan vandetanib te ontvangen en gerandomiseerd zijn in de controlegroep, komen niet in aanmerking indien QTcF > 450msec is.
a. Opmerking: Patiënten met geïmplanteerde pacemakers kunnen deelnemen aan het onderzoek zonder dat ze aan de QTc-criteria hoeven te voldoen, vanwege niet-evalueerbare metingen.
16. Actieve, ongecontroleerde systematische bacteriële, virale of schimmelinfectie of ernstige tussentijds optredende ziekte, zoals hypertensie of diabetes, ondanks optimale behandeling; een klinische diagnose of symptomen van interstitiële longziekte; of andere ernstige medische aandoeningen waardoor volgens het beoordelingsvermogen van de onderzoeker deelname van deze patiënt aan dit onderzoek niet veilig is (screening op chronische aandoeningen is niet vereist).
17. Klinisch significante, actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel waarschijnlijk zal beïnvloeden.
18. Ongecontroleerde symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
19. Ongecontroleerde symptomatische hypercalcemie of hypocalcemie.
20. Actieve bloeding of een significant risico op een bloeding.
21. Een andere maligniteit, tenzij het niet-melanome huidkanker, carcinoom in-situ van de cervix of een maligniteit die ≥ 2 jaar eerder is geconstateerd en niet momenteel actief is, betreft. Patiënten die adjuvante hormoontherapie ontvangen voor niet-actieve borst- of prostaatkanker komen in aanmerking. Deelnemers met een MEN2-geassocieerde feochromocytoom komen in aanmerking indien de feochromocytoom gedocumenteerd is als stabiel (volgens de onderzoeker) of weggesneden is (en indien de patiënt is volledig hersteld van deze ingreep).
22. Voorafgaande behandeling met (een) kinaseremmer(s).
23. Patiënten die gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -opwekkers (zie bijlage 7 van het protocol) vereisen.
24. Patiënten die behandeling met protonpompremmers (PPI's) vereisen.
25. Patiënten die gelijktijdig medicijnen innemen waarvan bekend is dat ze QTc-prolongatie veroorzaken (zie bijlage 7 van het protocol voor voorbeelden).

Tijdens de studie bezoekt u ongeveer 4 keer per maand het ziekenhuis, de frequentie van studiebezoeken kan hoger zijn dan bezoeken die uw arts als routine-oefening vereist voor het verzorgen van uw ziekte, maar dit is vereist voor deelname aan de studie. Een bezoek duurt ongeveer 1 uur tijdens de behandelingsperiode. De vervolgbezoeken duren 30 minute tot een uur. Venapunctie: Ja Biopsie: mogelijk Zie voor meer informatie sectie E6 en sectie J in dit formulier, of het protocol.

Arm A: Interventie LOXO-292, tweemaal daags Arm B1: Interventie Cabozantinib, eenmaal daags Arm B2: Interventie Vandetanib, eenmaal daags De cycluslengte is 28 dagen voor alle behandelarmen.