LOTIS-5

Primaire doelstelling • Het beoordelen van de werkzaamheid van loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab in vergelijking met standaard immunochemotherapie Secundaire doelstellingen • Het verder beoordelen van de werkzaamheid van loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab in vergelijking met standaard immunochemotherapie. • Het karakteriseren van het veiligheidsprofiel van loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab • Het karakteriseren van het farmacokinetisch (PK) profiel van loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab • Het beoordelen van de immunogeniciteit van loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab • Het beoordelen van de impact van loncastuximab tesirine in combinatie met behandeling met rituximab op behandelingsgerelateerde en ziektegerelateerde symptomen, door de patiënt gemelde functies en algemene gezondheidsstatus Verkennende doelstellingen • Het karakteriseren van de blootstelling-responsrelatie tussen blootstelling aan loncastuximab tesirine en metingen van werkzaamheid • Het verkennen van correlaties tussen klinische activiteit en tumor- en/of bloedbiomarkers, waaronder farmacogenetische markers

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, open-label, 2-delig onderzoek in meerdere centra met 2 groepen naar loncastuximab tesirine in combinatie met rituximab versus immunochemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd of refractair DLBCL. Er wordt een 2-delige opzet gebruikt om het onderzoek uit te voeren: Deel 1 is een niet-gerandomiseerde veiligheidsinloopperiode met loncastuximab tesirine + rituximab (Lonca-R) om de veiligheid van de combinatietherapie met Lonca-R te karakteriseren en deel 2 is een gerandomiseerd onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Lonca-R versus standaard immunochemotherapie. In dit onderzoek worden in totaal ~350 patiënten ingeschreven: 20 patiënten worden ingeschreven in de veiligheidsinloop en 330 patiënten in het gerandomiseerde deel. De eerste 20 patiënten worden niet-willekeurig toegewezen om Lonca-R te krijgen als onderdeel van een veiligheidsinloop. Toxiciteit van Lonca-R wordt vergeleken met historische veiligheidsgegevens uit onderzoek met loncastuximab tesirine als monotherapie nadat de laatste ingeschreven patiënt in de veiligheidsinloop de eerste cyclus van de onderzoeksbehandeling heeft voltooid. Het gerandomiseerde deel van het onderzoek wordt opgestart nadat de laatste patiënt in de veiligheidsinloopperiode de eerste behandelingscyclus heeft voltooid en er wordt waargenomen dat er geen significante toename is in toxiciteit van Lonca-R vergeleken met historische veiligheidsgegevens van loncastuximab tesirine als monotherapie. Daarna worden daaropvolgende patiënten willekeurig toegewezen (verhouding 1:1) aan ofwel Lonca-R of rituximab/gemcitabine/oxaliplatine [R-GemOx]. Het gerandomiseerde deel zal ongeveer 330 patiënten inschrijven. De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd op basis van het aantal eerdere behandelingsregimes en respons op de meest recente behandelingslijn. Inschrijving voor individuele strata kan worden beperkt tot ongeveer 50% van de ingeschreven patiënten die slechts één eerdere therapielijn hebben gehad. Voor deel 2 van het onderzoek wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd op 1/3 informatieniveau, voor analyse (PFS). De eindanalyse van het primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. van PFS voor deel 2 van het onderzoek wordt uitgevoerd nadat 262 PFS-voorvallen plaatsvinden (ongeveer 6 maanden nadat de inschrijving is voltooid).

Onderzoekspopulatie

Patiënten [man of vrouw] die ≥ 18 jaar oud zijn met de diagnose DLBCL, gerecidiveerde (ziekte die is teruggekeerd na een respons) of refractaire (ziekte die niet reageerde op eerdere behandeling) ziekte na ten minste één systemische behandeling met meerdere middelen

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt van 18 jaar en ouder
2. Pathologische diagnose van DLBCL, zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie 2016 (waaronder patiënten met DLBCL getransformeerd van indolent lymfoom), of hooggradig B-cellymfoom, met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen
3. Gerecidiveerde (ziekte die is teruggekeerd na een respons) of refractaire (ziekte die niet reageerde op eerdere behandeling) ziekte na ten minste één systemische behandeling met meerdere middelen
4. Wordt door de onderzoeker niet beschouwd als een kandidaat voor stamceltransplantatie op basis van prestatiestatus, gevorderde leeftijd en/of belangrijke medische comorbiditeiten zoals orgaandisfunctie
5. Patiënten die eerder op CD19 gerichte behandeling hebben ontvangen, moeten een biopsie hebben die CD19-expressie toont na voltooiing van de op CD19 gerichte behandeling
6. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de Lugano-classificatie van 2014 zoals beoordeeld door positron-emissietomografie (PET) - computertomografie (CT) of door CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) als de tumor geen fluorodeoxyglucose (FDG) opneemt bij de PET-CT-screening
7. Beschikbaarheid van in formaline gefixeerd en in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (of minimaal 10 vers gesneden ongekleurde coupes als er geen blokje beschikbaar is)
Opmerking: Een biopsie sinds de initiële diagnose is aanvaardbaar, maar als er meerdere monsters beschikbaar zijn, heeft het meest recente monster de voorkeur.
8. ECOG-prestatiestatus 0-2
9. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door laboratoriumwaarden bij de screening binnen de volgende parameters:
a. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μl (geen groeifactoren gedurende ten minste 72 uur)
b. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl zonder transfusie binnen de afgelopen 2 weken
c. Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en gamma-glutamyltransferase (GGT) ≤ 2,5 × de bovengrens van normaal (ULN)
d. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine hebben tot ≤ 3 × ULN)
e. Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min, zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault
Opmerking: Een laboratoriumbeoordeling kan maximaal twee keer worden herhaald tijdens de screeningperiode om geschiktheid te bevestigen.
10. Negatieve zwangerschapstest op bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) binnen 7 dagen vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot ten minste 12 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met het gebruik van een condoom wanneer ze seksueel actief zijn of volledige onthouding toepassen vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden nadat de patiënt zijn laatste dosis onderzoeksbehandeling heeft gekregen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met loncastuximab tesirine
2. Eerdere behandeling met R-GemOx
3. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor of positieve serum humane ADA voor een CD19-antilichaam
4. Pathologische diagnose van Burkitt-lymfoom
5. Actieve tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker, niet-geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde prostaatkanker, in situ baarmoederhalskanker, ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst, of andere maligniteit waarvan de medische monitor van de sponsor en de onderzoeker akkoord gaan en documenteren dat deze geen uitsluiting vormen
6. Autologe transplantatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1)
7. Allogene transplantatie binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1)
8. Actieve graft-versus-host-ziekte
9. Lymfoproliferatieve aandoeningen na transplantatie
10. Actieve auto-immuunziekte, waaronder motorische neuropathie die van auto-immune oorsprong wordt beschouwd en andere auto-immuunziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS)
11. Seropositief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een van de volgende:
a. aantal CD4+ T-cellen (CD4+) < 350 cellen/µl
b. opportunistische infecties in 12 maanden voorafgaand aan de screening volgende de definitie van verworven immuundeficiëntie-syndroom
c. gebruikt geen antiretrovirale behandeling of antiretrovirale behandeling gedurende < 4 weken op het moment van screening
d. virale hiv-belasting ≥ 400 kopieën/ml
12. Serologisch bewijs van chronische hepatitis B (HBV)-infectie en niet in staat of niet bereid om standaard profylactische antivirale therapie te ontvangen, of heeft detecteerbare virale HBV-belasting
13. Serologisch bewijs van hepatitis C (HVC)-infectie zonder voltooiing van genezende behandeling, of heeft detecteerbare virale HCV-belasting
14. Voorgeschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse
15. Lymfoom met actieve CZS-betrokkenheid, waaronder leptomeningeale ziekte
16. Klinisch significante externe vloeistofophoping (d.w.z. ascites waarvoor drainage nodig is of pleurale effusie die ofwel drainage vereist ofwel gelinkt is aan kortademigheid)
17. Borstvoeding geven of zwanger zijn
18. Ongecontroleerde hypertensie (herhaaldelijke BD ≥ 160/100 mmHg), onstabiele angina, congestief hartfalen (hoger dan New York Heart Association klasse II), elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie, coronaire angioplastiek of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartaritmie, slecht gecontroleerde diabetes, ernstige chronische longziekte, of een andere ernstige medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de onderzoeksbehandeling te verdragen aanzienlijk kan verminderen
19. Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1); radiotherapie, chemotherapie of andere antineoplastische behandeling binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1), behalve korter indien goedgekeurd door de sponsor
20. Gebruik van andere experimentele medicatie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1)
21. Levend vaccin gekregen binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1
22. Niet herstellen tot ≤ graad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0) van acute niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecie) als gevolg van eerdere behandeling voorafgaand aan screening
23. Congenitaal lang QT-syndroom of een gecorrigeerd QTcF-interval van ≥ 480 ms bij de screening (tenzij secundair aan pacemaker of bundeltakblok)
24. Een andere significante medische aandoening, afwijking of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek of die de patiënt in gevaar zou brengen
25. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor oxaliplatine of andere op platina gebaseerde geneesmiddelen, of gemcitabine, of rituximab, of een van hun hulpstoffen

Zie ICF Sectie 6 Bijlage D

Er zijn 2 behandlings groepen: Lonca-R: Cyclus 1 en 2; loncastuximab tesirine 150 µg/kg + rituximab 375 mg/m2 Q3W Cyclus 3 - 8; loncastuximab tesirine 75 µg/kg + rituximab 375 mg/m 2 Q3W R-GemOx: Cyclus 1 - 8: rituximab 375 mg/m 2 + gemcitabine 1000 mg/m 2 + oxaliplatin 100 mg/m 2 Q2W for up to 8 cycles Een tussentijdse analyse voor deel 2 van de studie zal worden uitgevoerd wanneer 88 voorvallen worden waargenomen, voor het analyseren van PFS en veiligheid. De definitieve analyse van het primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. van PFS voor deel 2 van de studie zal worden uitgevoerd wanneer zich 262 voorvallen voordoen.