LuDO-N

Primaire doel: Om de dosis te bevestigen en de respons te beoordelen van de behandeling met 177Lutetium-DOTATATE als monotherapie bij patiënten met recidiverend of refractair hoogrisico-neuroblastoom Secundaire doelen: • Om overleving en respons op lange termijn te beoordelen • Om behandelingsgerelateerde toxiciteit te beoordelen Zie protocol voor andere doelstellingen.

Fase II, open-label, multicenter, eenarmige klinische studie in twee fasen

Onderzoekspopulatie

Kinderen en jongeren > 18 maanden tot < 18 jaar met een hoog risico, recidiverend of primair refractair neuroblastoom (INSS stadium 4 of INRGSS stadium M)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1.1. Histologisch bevestigde diagnose van neuroblastoom
1.2. Immunohistochemische kleuring voor somatostatinereceptoren (SSTR) uitgevoerd op primaire
tumorweefsel indien beschikbaar
2. Recidiverend of primair refractair hoogrisico-neuroblastoom: INSS stadium 4 ziekte of INRGSS stadium M-ziekte
3. Leeftijd > 18 maanden en < 18 jaar op het moment van deelname aan dit onderzoek
4. Levensverwachting van meer dan 3 maanden
5. Prestatiestatus 5.1. Karnofsky > 50% (voor patiënten > 12 jaar)
5.2. Lansky > 50% (voor patiënten ≤ 12 jaar)
6. Voorafgaande behandeling
6.1. Twee weken durende wash-out van een eerdere behandeling
6.2. Patiënten moeten herstelt zijn van hematologische toxiciteit na eerdere therapie
6.3. Adequaat herstel van een grote operatie voorafgaand aan de studiebehandeling
7. Diagnostische beeldvorming
7.1. Opname in de primaire tumor of uitgezaaide tumorafzettingen van 68Ga-DOTATATE PET/CT die ten minste hoger is dan de leveropname en uitgevoerd is binnen twee maanden voorafgaand aan registratie
7.2. 123I-mIBG-scintigrafie uitgevoerd binnen twee maanden voorafgaand aan registratie
7.3. CT of MRI van de primaire tumor en omvangrijke metastatische locaties uitgevoerd binnen twee maanden voorafgaand aan registratie
8. Laboratoriumvereisten die moeten worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling:
8.1. Hematologie:
8.1.1. Hemoglobine, als Hb <120 g/L is, krijgt de patiënt een bloedtransfusie voorafgaand aan
de behandeling
8.1.2. Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 109/L
8.1.3. Absoluut bloedplaatjes > 100 x 109/L
8.2. Biochemie:
8.2.1. Bilirubine binnen 1,5 x ULN
8.2.2. ALT binnen 2,5 x ULN
8.2.3. AST binnen 2,5 x ULN
8.2.4. GGT binnen 5 x ULN
8.2.5. ALP binnen 5 x ULN
8.2.6. Glomerulaire filtratiesnelheid >50mL/min/1,73m2 beoordeeld door een erkende methode, zoals: inuline, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA of iohexol klaring en uitgevoerd binnen 2 maanden
voorafgaand aan de registratie
8.2.7. Catecholaminemetabolieten in urine gemeten binnen 2 maanden voorafgaand aan registratie
9. Perifere bloedstamcellen (PBSC)
9.1. Er moeten minimaal 4 x106 CD34+ cellen/kg (optimaal 6 x106 CD34+ cellen/kg) beschikbaar zijn voorafgaand aan registratie
10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van patiënt en/of ouder(s) of wettelijke voogd(en)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Niet fit genoeg om de voorgestelde onderzoeksbehandeling te ondergaan, zoals beoordeeld door de nationale PI, gezien
voorzorgsmaatregelen gedefinieerd in de nieuwste versie van de Lutathera SmPC
2. Zwangere of zogende patiënt
3. Gelijktijdige behandeling met antitumormiddelen
4. Voorafgaande behandeling met andere radioactief gelabelde somatostatine-analogen
5. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die mogelijk een belemmering vormt voor naleving van het onderzoeksprotocol en het vervolgschema; die voorwaarden moeten worden besproken met de patiënt of wettelijke voogd vóór registratie in het onderzoek
6. Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel Lutathera®
7. Behandeling met langwerkende somatostatine-analogen binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van: Lutathera®

De totale overleving van hoogrisico-neuroblastoom patienten is ongeveer 50% en de overleving op lange termijn van primaire refractaire ziekte of terugval is buitengewoon zeldzaam. Nieuwe therapieën kunnen een mogelijkheid bieden om bij een geselecteerde groep patiënten remissie te bereiken, maar voor de overgrote meerderheid van de gevallen zijn er momenteel geen effectieve behandelingsopties. De doelgerichte radiotherapie met 131I-mIBG wordt sinds 1980 gebruikt voor de behandeling van refractair of recidiverend hoogrisico-neuroblastoom. Hoewel het in bepaalde gevallen effectief is, wordt het nut van 131I-mIBG-behandeling beperkt door beenmergtoxiciteit en het relatief hoge risico op secundaire hematologische maligniteiten. 177Lu-DOTATATE gericht op de SSTR-receptoren wordt als een aantrekkelijk nieuw alternatief voor 131I-mIBG-behandeling gezien en het is effectief gebleken bij de behandeling van neuro-endocriene tumoren (NET) bij volwassenen. Hierbij werd 177Lu-DOTATATE goed verdragen, met een lage incidentie van hematologische en renale toxiciteit, de belangrijkste gemelde bijwerkingen. Een recent fase I-II-onderzoek naar het gebruik van 177Lu-DOTATATE voor de behandeling van recidiverend of refractair hoogrisico-neuroblastoom bij kinderen, vond een lage algehele toxiciteit. Hoewel de toegediende cumulatieve dosis in de huidige LuDO-N-studie niet is verhoogd, zou het geïntensiveerde doseringsschema het risico op CTCAE-graad 3-4 myelotoxiciteit kunnen verhogen, aangezien de tijd voor beenmergherstel tussen de twee behandelingscycli slechts twee weken is. Hoewel er in eerdere onderzoeken naar Lu-DOTATATE PRRT bij kinderen geen ernstige myelotoxiciteit is gemeld die stamceltransplantatie vereist, is de beschikbaarheid van stamcellen voor elke proefpersoon in dit onderzoek als inclusiecriterium gesteld om een ​​autoloog stamceltransplantatie, indien nodig. We schatten dat de potentiële voordelen van behandeling met 177Lu-DOTATATE met een verkort doseringsschema opwegen tegen de risico's in deze specifieke groep pediatrische patiënten met primair refractair of recidiverend hoogrisico-neuroblastoom, waarvoor tot op heden geen curatieve behandeling beschikbaar is.

177Lu-DOTATATE wordt intraveneus toegediend in twee dosissen. De minimale tijd tussen behandelingen is 2 weken. Er mogen maximaal 2 cycli worden gegeven. Meer informatie in sectie 7.3 van het protocol.