Lym1002

De doelen van deze studie zijn: • Achterhalen van de bijwerkingen (onverwachte of ongewenste reacties op het nemen van een geneesmiddel) wanneer JNJ-64264681 en JNJ-67856633 in combinatie worden gegeven. • Achterhalen hoe en in welke dosering(en) de combinatie van JNJ-64264681 en JNJ-67856633 moet worden gegeven voor de behandeling van patiënten met B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-cel NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL). • Achterhalen hoelang JNJ-64264681 en JNJ-67856633 in het lichaam blijven en er invloed op uitoefenen, en hoe het lichaam erop reageert, wanneer ze in combinatie worden gegeven. Dit wordt gemeten door bloedonderzoek in het laboratorium.

Dit is een open-label, multicenter, fase 1b-onderzoek van JNJ-64264681 en JNJ-67856633 toegediend samen bij deelnemers met subtypes van geavanceerde B-cel NHL en CLL die recidiverend of refractair zijn ziekte. Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 delen: Deel A van het onderzoek is bedoeld om de RP2D's van te bepalen JNJ-64264681 en JNJ-67856633 wanneer ze samen worden toegediend. Deel B is bedoeld om het veiligheid en voorlopige klinische activiteit van de RP2D ('s) van JNJ-64264681 en JNJ-67856633 wanneer samen toegediend bij deelnemers met specifieke subtypes van B-cel NHL (bijv.DLBCL, mantelcel lymfoom [MCL], folliculair lymfoom [FL], mucosaal-geassocieerd lymfoïde weefsel [MALT] lymfoom, marginale zone lymfoom [MZL], Waldenström macroglobulinemie [WM], klein lymfocytisch lymfoom [SLL]) of CLL. Dosisverhoging voor lopende deelnemers wordt bepaald door het Study Evaluation Team (SET) op basis van de beoordeling van de veiligheid en andere beschikbare gegevens, bijv. PK, PD en klinische activiteit, op basis van de dosis escalatieregels. Het einde van de studie (voltooiing van de studie) wordt gedefinieerd als de laatste geplande studiebeoordeling voor de laatste deelnemer aan het onderzoek.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn, met subtypes van geavanceerde B-cel NHL en CLL die recidiverend of refractair zijn ziekte. Ongeveer 135 patienten zullen geincludeerd worden. zie sectie 5 voor details

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. ≥18 jaar oud
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus cijfer van 0 of 1
3.PART A
Deelnemers moeten beschikken over histologische documentatie van de ziekte: B-cel NHL of CLL / SLL waarvoor therapie nodig is (hieronder gedefinieerd voor deel A en deel B) Deel A:
B-cel NHL: De volgende histologieën van B-cel NHL die systemische behandeling vereisen, zullen worden geincludeerd, met de volgende ziektespecifieke criteria:
-grootcellig B-cellymfoom,hooggradig B-cellymfoom (Eerstelijns chemotherapie ontvangen en ten minste 1 volgende lijn van systemische therapie die al dan niet autologe stamceltransplantatie omvat.)
Folliculair lymfoom (inclusief getransformeerd folliculair lymfoom en folliculair lymfoom graad 3B) - Eerder behandeld met ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie, waaronder een standaard anti-CD20-antilichaam.
Mantelcellymfoom of Waldenström macroglobulinemie - recidiverend of progressief / niet reagerend op ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie (eerdere behandeling met BTK-remmer acceptabel, mits stopzetting niet vanwege ziekteprogressie)
Marginale zone lymfoom (inclusief MALT-lymfoom) - Eerder behandeld met ten minste 2 eerdere therapielijnen die geschikt zijn voor de ziekte van de individuele patiënt (bijv. H. pylori-positief maag-MALT-lymfoom moet hebben gefaald voordat H. eerdere regels).
CLL / SLL: CLL / SLL die voldoet aan de criteria voor systemische behandeling volgens de iwCLL-richtlijnen en die recidiverend of progressief / niet-reagerend is na ten minste 2 eerdere systemische therapieën en geen andere goedgekeurde therapieën die naar het oordeel van de onderzoeker geschikter zouden worden geacht. Als de deelnemer eerdere behandelingen had gehad met BTK-remmers, mogen ze geen vooruitgang hebben geboekt op die behandelingslijn.

PART B
Deel B: Alle bovenstaande vereisten voor deel A zijn van toepassing. Bovendien moeten deelnemers een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door de juiste ziekteresponscriteria.
B-cel NHL: Naast de bovenstaande vereisten moeten deelnemers een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de toepasselijke ziekteresponscriteria. Specifieke cohorten hebben maligniteiten met een mutatiestatus die van belang is, zoals bepaald door de sponsor, op basis van de resultaten van de gearchiveerde (of verse) tumorbiopsie die is verkregen bij screening en zoals gerapporteerd door de onderzoekslocatie
CLL of SLL: Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben vierkante meter.
4. Hematologische laboratoriumparameters binnen de volgende normaal waarde De waarden moeten zonder transfusies of groeifactoren zijn gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Hemoglobine ≥8 g / dL b. Bloedplaatjes ≥50 x 109/ L c. Absoluut aantal neutrofielen ≥0,75 x 109/ L
5. Chemische laboratoriumparameters binnen de volgende normaal waarde a. Aspartaataminotransferase (ASAT) en ALT ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of <4xULN als de deelnemer gedocumenteerde leverbetrokkenheid bij ziekte heeft b. Serum totaal bilirubine <1,5 × ULN. Deelnemers met aangeboren bilirubinemie zoals Het Gilbertsyndroom kan optreden als direct bilirubine binnen het normale waarde valt. c. Geschatte of gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥60 ml / min / (1,73 m2).
6. Cardiale parameters binnen het volgende bereik: gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≤480 milliseconden gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige beoordelingen die zo dicht mogelijk na elkaar zijn uitgevoerd (de volledige set triplo's moet in minder dan 10 minuten worden voltooid).
7. Ejectiefractie, zoals gemeten door de geprefereerde lokale modaliteit, en binnen normaal bereik per lokaal parameters.
8. Deelnemers met B-cel NHL moeten tumorweefsel beschikbaar hebben bij aanvang. Dit is niet vereist voor deelnemers met CLL. Voor deel A heeft een verse tumorbiopsie de voorkeur. Als er geen nieuwe biopsie wordt verkregen, moet het gearchiveerde weefsel beschikbaar zijn. Voor deel B moeten deelnemers een nieuwe tumorbiopsie hebben, tenzij gearchiveerd weefsel is verkregen na de laatste behandeling en beschikbaar is.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (zoals gedefinieerd in bijlage 10.5) moeten akkoord gaan met het volgende
tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel:  Gebruik een barrièremethode voor anticonceptie
 Gebruik een zeer effectieve, bij voorkeur gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethode (zie Bijlage 10.5 voor aanvaardbare
anticonceptiemethoden).  Geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik met het oog op reproductie tijdens de studie.  Niet van plan zijn zwanger te worden  Geen borstvoeding geven
10 Een man moet instemmen met het volgende tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van
onderzoeksgeneesmiddel:  Draag een condoom bij activiteiten waarbij het ejaculaat kan passeren
naar een ander persoon.  Geen sperma te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik voor reproductiedoeleinden.  Ben niet van plan een kind te verwekken Bovendien moet de deelnemer worden geïnformeerd over het voordeel van het van hoog effectieve anticonceptiemethode gebruik voor een vrouwelijke partner, aangezien het condoom kan breken of lekken.
11. Deelnemers moeten een ICF ondertekenen waarin wordt aangegeven dat hij of zij het doel van, en de procedures die nodig zijn voor het onderzoek, en is bereid deel te nemen aan het onderzoek. Toestemming moet zijn verkregen voorafgaand aan de aanvang van onderzoeksgerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de
tandaardzorg voor de ziekte van de deelnemer.
12. Bereid en in staat om zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Deel A en geselecteerde cohorten in Deel B: Voorafgaande behandeling met JNJ-64264681 of JNJ-67856633. Eerder gestaakte behandeling met een andere BTK- of MALT-remmer dan de JNJ-64264681 of JNJ-67856633 vanwege keuze van deelnemer of arts zonder bewijs van progressie of ondraaglijk klassegerelateerde toxiciteit komt in aanmerking.
2. Bekende (actieve) CZS-betrokkenheid.
3. Eerdere transplantatie van een solide orgaan ontvangen.
4. Een van de volgende:  Een autologe stamceltransplantatie ontvangen ≤ 3 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.  Eerdere behandeling met allogene stamceltransplantatie ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoek geneesmiddel, heeft bewijs van graft-versus-host-ziekte, of vereist immunosuppressieve therapie voor graft-versus-host-ziekte in de afgelopen 2 weken.
5. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, chimere antigeenreceptor T (CAR-T) celtherapie, radiotherapie (met uitsluiting van palliatieve straling op beperkte plaatsen die dat niet doen interfereren met responsbeoordeling op basis van een voldoende aantal andere locaties) of behandelingmet een experimenteel antikankermiddel of een medicijn voor onderzoek (inclusief onderzoeksgeneesmiddel vaccins) binnen 2 weken voor de eerste toediening van JNJ-64264681 en JNJ-67856633.Voor onderzoeksmiddelen waarvan de halfwaardetijd bekend is, moet er een behandelingsvrij venster zijn van minimaal 2 weken of 5 halfwaardetijden.
6. Deelnemer heeft allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor JNJ-64264681 of JNJ-67856633 of hulpstoffen (raadpleeg de respectieve IB's).
7. De deelnemer gebruikt langdurig corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag).  Een korte kuur (bijv.> 10 mg prednison-equivalenten per dag gedurende minder dan 7 dagen) van corticosteroïden zijn toegestaan. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses ≤10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actief auto-immuunsysteem ziekte.  Als corticosteroïden zijn gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen die verband houden met eerdere therapie, ≥7 dagen moeten zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
8. Toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën die niet zijn opgelost tot basislijnniveaus, of tot Graad <2 (behalve voor alopecia [≥ graad 2], vitiligo [graad 2] en perifere neuropathie [Graad 1]).
9. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel inclusief, maar niet beperkt tot: a. Myocardinfarct b. Ernstige of onstabiele angina pectoris c. Klinisch significante hartritmestoornissen d. Ongecontroleerde aanhoudende hypertensie (graad 3 of slechter) e. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval f. Veneuze trombo-embolische voorvallen (dwz longembolie) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; ongecompliceerde (graad ≤2) diepe veneuze trombose is dat niet als uitsluiting beschouwd. g. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV) (bijlage 10.7) h. Pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie ik. Myocarditis j. Endocarditis
k. Lang QT-syndroom
10. Klinisch significant longfalen waarvoor aanvullend zuurstofgebruik vereist is om te handhaven voldoende zuurstof.
11. Langdurige coagulatiewaarden (protrombinetijd, internationale genormaliseerde ratio, geactiveerd partiële tromboplastinetijd) bij afwezigheid van directe orale anticoagulantia bij screeningdie klinisch significant zijn naar het oordeel van de onderzoeker, of een voorgeschiedenis hebben van subduraal hematoom, abnormale neiging tot bloeden of aangeboren bloedingdiathese.
12. Actieve levercirrose van Child Pugh Klasse B of Klasse C.
13. Kan capsules of tabletten niet doorslikken of heeft malabsorptiesyndroom, een ziekte die significant is beïnvloedt de gastro-intestinale functie, resectie van de maag of dunne darm, symptomatisch inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie. Als een van deze voorwaarden bestaat, moet de site overleggen met de sponsor om de deelnemer te bepalen geschiktheid.
14. Bewijs van actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie waarvoor systemische infectiebestrijding vereist is behandeling binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
15. Deelnemer heeft een bekend positief testresultaat voor humaan immunodeficiëntievirus of verworven immuundeficiëntiesyndroom, tenzij de viral load niet detecteerbaar is en het CD4-aantal hoger is dan 200 stabiele, zeer actieve anti-retrovirale therapie (Opmerking: zie verboden therapieën in paragraaf 6.8.3)
16. Deelnemer heeft een actieve of chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie (zie bijlage 10.2 en Bijlage 10.8). Hepatitis B-infectie wordt gedefinieerd door (a) een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of (b) een testpanel dat positief is voor anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc) en negatief voor HBsAg
en hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs). Bijlage 10.8 beschrijft de testpanels die niet worden geexcludeerd. Specifiek, een testpanel dat positief is voor anti-HBc, positief voor anti-HBsAb, en negatief voor anti-HBsAg komen zijn geschikt; en voor deelnemers die zijn ingeschreven bij dit panel van
resultaten moet de behandelende arts zijn discretie en institutionele richtlijn gebruiken om te beslissen of (a) een PCR-gebaseerde test van HBV gerechtvaardigd is bij screening en herhaald tijdens de behandeling, en (b) profylactische behandeling voor HBV-reactivering is noodzakelijk. Hepatitis C-infectie wordt gedefinieerd door een positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest, met daaropvolgende bevestiging met positieve HCV-RNA-test.
17. Trauma of een grote operatie ondergaan (bijv. Met toegang tot een grote lichaamsholte of significant bloed verlies of vochtverschuivingen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Opmerking: deelnemers met geplande kleine chirurgische ingrepen die onder lokale anesthesie moeten worden uitgevoerd, kunnen deelnemen.
18. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening (bijv. Alcohol- of drugsmisbruik, dementie of veranderde mentale toestand); of elk probleem dat het vermogen van de deelnemer om de behandeling te ontvangen kan beinvloeden of elk probleem dat het vermogen om de geplande behandeling van de deelnemer kan beinvloeden om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te begrijpen, of waardoor deelname naar de mening van de onderzoeker niet in het beste belang zou zijn
van de deelnemer (kan bijvoorbeeld het welzijn van de deelnemer in gevaar brengen) of dat kan voorkomen, de in het protocol gespecificeerde beoordelingen beperken of verwarren.
19. Heeft een verboden medicijn nodig dat niet kan worden stopgezet of vervangen, of tijdelijk onderbroken tijdens de studie; zie paragraaf 6.8.3 voor verboden therapieën.
20. Kreeg een levend verzwakt vaccin binnen 1 maand voor de geplande eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
21. Actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar die systemische immunosuppressiva vereist medicatie (dwz chronische corticosteroïden, methotrexaat of tacrolimus).
22. Maligniteitsdiagnose anders dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; uitzonderingen zijn plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals en elke maligniteit die als genezen wordt beschouwd of een minimaal risico op herhaling heeft binnen 1 jaar na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel naar de mening van zowel de onderzoeker als de sponsor medische monitor.

De levensvatbaarheid van 4 verschillende ABC-DLBCL-lijnen en 4 verschillende MCL-lijnen werd in vitro geëvalueerd na behandeling met verschillende doses JNJ-64264681 en JNJ-67856633 toegediend samen. Sterke synergetische effecten van de combinatie JNJ-64264681 en JNJ-67856633 waren waargenomen in 3 DLBCL-cellijnen met CD79b-mutaties en 1 van 4 MCL-cellijnen. Behandeling met JNJ-64264681 en JNJ-67856633 samen toegediend statistisch aangetoond significante TGI vergeleken met vehikelcontrole in 2 CD79b-mutant lymfoommodellen van muizen, 1 gebaseerd op een DLBCL-cellijn (OCI-LY10) en 1 op een patiënt-afgeleid DLBCL-model LY2298. In beide modellen vertoonde de combinatie van de 2 onderzoeksgeneesmiddelen vergeleken een verhoogde groeiremming met enkelvoudige middelen en tumorregressie in de combinatiearm. Verder JNJ-64264681 en JNJ-67856633 samen toegediend toonde een significante neerwaartse regulering van IL-10-secretie in het serum van LY2298-tumordragende muizen in grotere mate dan wanneer de medicijnen dat waren alleen toegediend, wat een biologisch effect van de combinatie aantoont. Er was geen significant effect op de algemene gezondheid en het lichaamsgewicht in elk van de armen in beide onderzoeken, inclusief de combinatie armen. Samen bieden deze onderzoeken ondersteuning voor klinisch onderzoek van de combinatietherapie van de BTK-remmer, JNJ-64264681, en de MALT1-remmer, JNJ-67856633, als een geldige strategie bij het bestrijden van ABC-DLBCL en andere maligniteiten van B-cellen met het potentieel om resistentie te vertragen generatie vanwege sterkere antitumoreffecten. De mogelijke risico's voor JNJ-64264681 en JNJ-67856633 toegediend als monotherapie zijn beschreven in sectie 2.3. JNJ-64264681 en JNJ-67856633 wanneer ze samen worden toegediend, is dat niet geweest bestudeerd bij mensen.

Deelnemers ontvangen dagelijks of 2-maal dagelijks de combinatie JNJ-64264681 en JNJ-67856633. De dosering zal worden bepaald naar aanleiding van de beschikbare data.