M13-833

De primaire doelen van het onderzoek zijn: ● Het evalueren van de veiligheid van venetoclax monotherapie ● Bepalen van dosering limiterende toxiciteiten (DLT) en de aanbevolgen Fase 2-dosering (RPTD) van venetoclax monotherapie ● Het onderzoeken van de farmacokinetiek (PK) van venetoclax monotherapie

Een open-label, multicenter, fase 1, doseringsbepalend onderzoek en cohort expansie om de veiligheid, farmacokinetiek en preliminaire effectiviteit van venetolax in kinderen en jongvolwassen met terugkerende of refractaire kanker te onderzoeken.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, dosis-respons

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten van < 25 jaar met terugkerende of refractaire kanker

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten moeten jonger dan 25 jaar zijn.
- Inclusie van patiënten ≥18 jaar kan elk moment stopgezet worden om genoeg kinderen in te kunnen sluiten (<18 jaar)
2. Patiënten moeten terugkerende of refractaire kanker hebben.
- Patiënten met hoog-risico neuroblastoom dat na 4 kuren refractair is (geen respons of stabiele ziekte als beste respons) komen in aanmerking om aan deel 2 deel te nemen (uitbreiding van cohort).
-Patienten met een bevestigde diagnose van TCF3-HLF ALL kunnen deelnemen aan cohort 5 van deel 2 (cohort expansie), beginnent op of na dag 15 van de inductie of het einde van de inductie en worden onafhankelijk van andere patienten met ALL beoordeeld.
3. De leverfunctie van patiënten moet voldoende zijn.
4. Patiënten moeten voor hun leeftijd normale creatinewaarden of een berekende creatineklaring van ≥ 60 ml/min/1.73 m2 hebben.
5. Patiënten ≤ 16 jaar moeten een Lansky performance status van ≥ 50% hebben en patienten > 16 jaar moeten een Karnofsky performance status hebben van ≥ 50%.
6. In deel 1, patiënten met solide tumoren (met uitzondering van neuroblastoom) moeten voldoende beenmergactiviteit hebben, gedefinieerd als: ANC ≥ 1000/μl en bloedplaatjes > 75,000/μl.
7. Voor het vijfde cohort tijdens deel 2 moeten patiënten met solide tumoren bewijs van BCL-2 expressie hebben.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patienten met primaire hersentumoren of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd naar de hersenen.
2. Patienten met ziekte van het centraal zenuwstelsel waarbij bestraling vereist is.
3. Patienten die de volgende middelen hebben ontvangen in de aangegeven tijd voor de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn:
- Inotuzumab ozogamicin binnen 30 dagen
- Biologics (d.w.z. antlichamen) gebruikt als anti-tumormiddel, binnen 30 dagen
- CAR-T infusie of een andere celtherapie, binnen 30 dagen
- Antikanker-therapie, inclusief blinatumomab of chemotherapie, bestraling, middelen met doelgerichte small molecules; binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van deze korter is.
- Uitzonderingen: patienten met Ph + ALL op Tyrosine Kinase Remmers tijdens screening kunnen deelnemen en op deze therapie blijven om ziekte te bestrijden.
- Steroidentherapie gebruikt als anti-tumormiddel, binnen 5 dagen
- Kan niet stoppen met gebruik van hydroxyureum (hydroxyureum is toegestaan tot de eerste dosis).
4. Patienten die minder dan 100 dagen ervoor een transplantatie hebben gehad, of ≥ 100 dagen een transplantatie hebben gehad met actieve GVHD, of die immuunsysteemonderdrukkende therapie krijgen binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn.
5. Patienten die minder dan 6 weken geleden 131 I-mIBG-therapie hebben gekregen.
6. Patienten die de volgende middelen hebben ontvangen binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksmedicijn:
- Sterke en matige CYP3A-remmers (deel 1);
- Sterke en matige CYP3A-inducers (deel 1 en deel 2)
7. Patienten die niet zijn hersteld van ernstige bijwerkingen/toxiciteiten van eerdere therapie.
8. Patienten die actieve, ongecontroleerde infecties hebben.
9. Patienten met malabsorptie of een andere conditie die enterale toediening uitsluit.

Pediatrische patienten met teruggekeerde of refractaire maligniteiten hebben een slechte prognose. Dit is de eerste studie waar venetoclax in een pediatrische populatie bestudeerd wordt. Uit muizenstudies blijkt dat venetoclax mogelijk actief is in ALL, AML, NHL en neuroblastoom. Uit eerdere studies waarbij patienten met AML en NHL behandeld warden met venetoclax monotherapy hebben patienten complete and partiele responsen gehad. Uit preliminaire data van studies die nog bezig zijn kan geconcludeerd worden dat als venetoclax in combinatie met chemotherapie wordt gegeven, zowel de overall response rate als de complete response rate stijgen in patiënten met AML of NHL. Het veiligheidsprofiel van venetoclax is tolereerbaar en overeenkomstig voor verschillende aandoeningen. De belangrijkste bijwerkingen voor venetoclax zijn tumor lysis syndrome (LTS) en neutropenie. De verwachting is dat daarmee de voordelen van de studie opwegen tegen de nadelen.

Toediening van venetoclax.