MAGE-C2 TCR T cell therapy

Met deze studie willen we de veiligheid en effectiviteit van MAGE-C2 TCR T cellen aantonen bij patiënten met een gevorderd (oog) melanoom of kanker van het hoofd/hals gebied onderzoeken Daarnaast zal de toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 (inclusief het ontwikkelen van cytokines) en de respons op basis van RECIST 1.1 worden gedocumenteerd. Het bepalen van de effectiviteit van het induceren van tumor specifieke T-cel-immuniteit van MAGE-C2 TCR T cellen in het perifere bloedmonsters en, indien mogelijk, tumorbiopten te meten op verschillende tijdstippen na de adoptieve overdracht.

Het betreft een fase I/II studie. HLA-A2-positieve patiënten zullen een leukaferese ondergaan om T-cellen te verkrijgen voor transductie met een MAGE-C2 specifieke TCR (TCR16). Patiënten krijgen voorbehandeling met epigenetische medicijnen om de MAGCE-C2 expressie in de tumor te verhogen die bestaat uit 5-azacitidine (75 mg/m2/dag sc x 7 dagen) en valpoine zuur (50 mg/kg/dag po x 7 dagen). In een fase I/II studie opzet krijgen de patiënten eenmalig een intraveneuze toediening met MAGE-C2 TCR T cellen. Het fase I deel start met een versnelde dosis escalatie (1 patiënt per dosis niveau, zijnde 5x10e7, 5x10e8, 5x10e9, 1x10e10 en totaal aantal gekweekte (1-5x10e10) MAGE-C2 TCR T cellen). Bij 1 DLT op een bepaald dosis niveau gaat de studie verder als een conventionele 3x3 fase I studie met semilogaritmische dosis escalatie tot de hoogste dosis of MTD is bepaald. Fase II, simon-2 stage opzet, start met 6 patiënten op MTD (of hoogste dosis) en wordt bij 1 of meer klinische responsen uitgebreid met 6 extra patiënten. Een volledige beoordeling van de evalueerbare laesies zal 8 en 12 weken na celinfusie worden uitgevoerd en elke 3 maanden daarna, om de respons volgens RECIST te bepalen. Bij de eerste gedocumenteerde respons en/of in het geval van (bewezen) progressie na de behandeling worden nogmaals tumorbiopten afgenomen voor onderzoeksvraagstellingen.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar. Patiënten met inoperabel geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom, inclusief oculair of mucosaal melanoom, die progressief is na standaard behandeling of Patienetn inoperable lokaal uitgebreide of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker van in het hoofd/hasl gebied Patiënten zijn ouder dan 18 jaar, zijn HLA-A2 positief en de tumor is positief voor MAGE-C2

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar.
Patiënten moeten inoperabel geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom hebben, inclusief oculair of mucosaal melanoom, die progressief is na standaard behandeling of hebben inoperable lokaal uitgebreide of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker van in het hoofd/hasl gebied
Patiënten moeten HLA-A2 positief zijn
De primaire tumor en/of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). moet positief zijn voor MAGE-C2
Patiënten moeten een klinische performance status hebben van ECOG 0 of 1.
Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na ontvangst van de voorbereidende behandeling.
Patiënten moeten in staat zijn het Informed Consent document te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Levensverwachting van minder dan drie maanden.
Patienten die systemische therapie met corticosteroïden nodig hebben.
Patiënten met een medische geschiedenis van Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en in het CZS.
Patienten met vochtophoping in de pleuraholten of ascites

Belasting van de behandeling: - poliebezoeken, onderzoeken, bloedafnames, leukaferese, epigenetische medicatie en ziekenhuisopname voor de MC2 TCR T celinfusie. Mogelijke bijwerkingen: - Epigenetische medicijnen: algemene voorbijgaande en behandelbare bijwerkingen. - MAGE-C2 TCR T cellen: omdat MAGE-C2 alleen op tumor cellen voorkomt en niet op normale cellen is de kans op zogenaamde 'on target'toxiciteit gering; - De MAGE-C2-specifieke TCR (TCR16) heeft een stringent bindings motief, waardoor de kans op zogenaamde 'off-target' toxiciteit ook gering is. Mochten er zich toch MAGE-C2 TCR T cel gerelateerde toxiciteten voordoen, zoals b.v. een cytokine release syndroon, dan zijn deze verschijnselen behandelbaar (corticosteroien, tocilizumab, alemtuzumab). Het feit dat deze (uitbehandelde) patienten een kans hebben op een response op de MAGE-C2 TCR T cel behandeling, rechtvaardigt de last en mogelijke toxiciteit

De patiënten ondergaan leukaferese om autologe T-cellen te isoleren. Deze T-cellen worden getransduceerd met een retrovirale vector die codeert voor de MAGE-C2 TCR16 en vervolgens worden ze vermeerderd in een ex vivo cultuur Na voorbehandeling met epigenetische medicijnen, zullen patiënten de autologe TCR getransduceerde T-cellen ontvangen.