MAGNETISMM-5

Hoofddoel: -Om de werkzaamheid van elranatamab (arm A) te vergelijken met daratumumab + pomalidomide + dexamethason (arm C), gemeten met PFS -Om de werkzaamheid van elranatamab + daratumumab (arm B) te vergelijken met arm C. Secundaire doelstellingen: -Om de werkzaamheid van Arm A versus Arm C te vergelijken, zoals gemeten door OS -Om de werkzaamheid van Arm B versus Arm C te vergelijken, zoals gemeten door OS -Om de werkzaamheid van arm A versus arm C te vergelijken, zoals gemeten door PFS, PFS2, ORR, DOR, CRR, DOCR, TTR, % MRD-negatief en % aanhoudende MRD-negatief -Om de werkzaamheid van arm B versus arm C te vergelijken, zoals gemeten door PFS, PFS2, ORR, DOR, CRR, DOCR, TTR, % MRD-negatief en % aanhoudende MRD-negatief -Om de veiligheid en verdraagbaarheid van elranatamab als monotherapie en in combinatie met daratumumab te bepalen -Om de PK van elranatamab . te evalueren -Om de immunogeniciteit van elranatamab te evalueren -Om de PK van daratumumab . te evalueren -Om de impact van de behandeling op de HRQoL van de deelnemer te evalueren

Onderzoek C1071005 is een fase 3, open-label, driearmige, multicenter, gerandomiseerde studie om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van elranatamab monotherapie en elranatamab + daratumumab versus controle (daratumumab + pomalidomide + dexamethason) bij deelnemers met RRMM die ten minste 1 eerdere therapielijn inclusief lenalidomide en een PI. Deelnemers hebben geen eerdere behandeling gehad met een BCMA-gerichte therapie of pomalidomide. Deelnemers die binnen 6 maanden voorafgaand aan deze studie anti-CD38-gerichte therapie hebben gekregen, of bij wie op enig moment is vastgesteld dat de ziekte ongevoelig is voor anti-CD38-gerichte therapie, worden uitgesloten.

Onderzoekspopulatie

Deelnemers leeftijd ≥ 18 jaar (of de minimale landspecifieke meerderjarigheid indien >18), met eerdere diagnose van MM zoals gedefinieerd volgens IMWG-criteria

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Leeftijd en geslacht:
1. Leeftijd van de deelnemer is ≥18 jaar (of de minimale land-specifieke leeftijd voor toestemming indien >18).
a. Mannelijke deelnemers en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten overeenkomen om anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.3.1.
•Raadpleeg bijlage 4 voor reproductieve criteria voor mannelijke (paragraaf 10.4.1) en vrouwelijke (paragraaf 10.4.2) deelnemers.

Type deelnemer en ziektekenmerken:
2.Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests, levensstijloverwegingen en andere studieprocedures.
3. Voorafgaande diagnose van MM zoals gedefinieerd volgens IMWG-criteria.
4. Meetbare ziekte op basis van IMWG-criteria zoals gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:
a.Serum M-proteïne ≥0,5 g/dL volgens SPEP;
b.Urine-uitscheiding van M-eiwit ≥200 mg/24 uur door UPEP;
c. Serum immunoglobuline FLC ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda FLC ratio (<0,26 of >1,65).
5. Voorafgaande anti-MM-therapie: (zie bijlage 15 voor het kwantificeren van het aantal eerdere therapielijnen):
a.Deel 1: Ten minste 3 eerdere lijnen van anti-MM-therapie, waaronder behandeling met lenalidomide en een PI.
b.Deel 2: Ten minste 1 eerdere lijn van anti-MM-therapie inclusief behandeling met lenalidomide en een PI. Een respons van MR of beter moet zijn bereikt met een eerdere anti-MM-therapie op basis van beoordeling door de onderzoeker met behulp van IMWG-criteria.
6.ECOG-prestatiestatus <1.
7.LVEF ≥40% zoals bepaald door een MUGA-scan of ECHO.
8. Adequate leverfunctie gekenmerkt door het volgende:
a.Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN;
b.AST ≤2,5 x ULN en ALT ≤2,5 x ULN.
9. Geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min (volgens de Cockcroft Gault-formule, door 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring, of volgens de lokale institutionele standaardmethode).
10. Adequate BM-functie gekenmerkt door het volgende:
a.ANC ​​≥1,0 ​​× 109/L (gebruik van GCSF's is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 7 dagen vóór de geplande start van de dosering);
b. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL als < 50% van de BM-genucleëerde cellen plasmacellen zijn, of ≥ ≥ 50.000/µL als ≥ 50% van de BM-genucleëerde cellen plasmacellen zijn (transfusieondersteuning is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 7 dagen vóór de geplande start dosering); en
c.Hemoglobine ≥8 g/dL (transfusieondersteuning is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 14 dagen voorafgaand aan de geplande start van de dosering).
11.Gecorrigeerd serumcalcium ≤14 mg/dL (≤3.5 mmol/L), of vrij geïoniseerd calcium ≤6.5 mg/dL (≤1.6 mmol/L).
12. Acute effecten van een eerdere therapie zijn verholpen tot de ernst van de baseline of CTCAE-graad ≤1.

Geïnformeerde toestemming:

13.In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage 1, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICD en in dit protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Medische omstandigheden:
1.Smeulende MM.
2. Plasmacelleukemie.
3.Systemische amyloïde lichte keten amyloïdose.
4.POEMS-syndroom
5. Stamceltransplantatie binnen 12 weken voor inschrijving, of actieve GVHD.
6. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekten, gedefinieerd als een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving:
a. Acuut myocardinfarct of acute coronaire syndromen (bijv. onstabiele angina, bypass-transplantaat van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting, symptomatische pericardiale effusie);
a.Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie);
b. Trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen (bijv. voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie);
c. Verlengd QT-syndroom (of QTcF >470 msec bij screening).
7. Lopende graad 2 of hoger perifere sensorische of motorische neuropathie.
8. Geschiedenis van GBS- of GBS-varianten, of geschiedenis van een graad ≥ 3 perifere motorische polyneuropathie.
9.Actieve HBV, HCV, SARS-CoV2, HIV of een actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie. Actieve infecties moeten ten minste 14 dagen voor inschrijving verholpen zijn.
a.COVID-19/SARS-CoV2: hoewel testen op SARS-CoV2 niet verplicht is voor deelname aan dit onderzoek, moeten de tests voldoen aan de lokale klinische praktijknormen. Als een deelnemer een positieve testuitslag voor SARS-CoV2-infectie heeft, bekend is dat hij een asymptomatische infectie heeft of wordt vermoed dat hij SARS-CoV2 heeft, wordt hij/zij uitgesloten.
10. Elke andere actieve maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ.
11.Deelnemers met bekende of vermoede overgevoeligheid voor de onderzoeksinterventies of een van hun hulpstoffen.
12. Andere chirurgische (inclusief grote operaties binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving), medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten/-gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of, in het belang van de onderzoeker oordeel, de deelnemer ongeschikt maken voor het onderzoek.

Voorafgaande/gelijktijdige therapie:
13. Eerdere behandeling met een BCMA-gerichte therapie.
14. Anti-CD38-gerichte therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling in deze studie.
15. Alleen deel 2: Ongevoelig voor eerdere anti-CD38-gerichte therapie (ziekteprogressie tijdens of binnen 60 dagen na de laatste dosis van een anti-CD38-gerichte therapie, ongeacht de respons).
16. Alleen deel 2: eerdere behandeling met pomalidomide.
17. Alleen deel 2: Gelijktijdig of verwacht gebruik van een niet-topisch medicijn waarvan bekend is dat het een sterke CYP1A2-remmer is binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis pomalidomide. Zie rubriek 6.8 Gelijktijdige therapie.
18. Levend verzwakt vaccin mag niet worden toegediend binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

Voorafgaande/gelijktijdige klinische studie-ervaring:
19. Toediening van een onderzoeksproduct (bijv. geneesmiddel of vaccin) gelijktijdig met onderzoeksinterventie of binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie die in dit onderzoek wordt gebruikt (afhankelijk van wat langer). Een deelnemer kan in aanmerking komen als hij zich in de vervolgfase van een onderzoeksstudie bevindt als hij voldoet aan het criterium voor verstreken tijd na eerdere toediening van het onderzoeksproduct. Gevallen moeten worden besproken met de medische monitor van de sponsor om de geschiktheid te beoordelen.
Diagnostische beoordelingen:
20. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: serumzwangerschapstest positief bij screening.
21.Actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekte, chronische diarree, bekende divertikelziekte of eerdere maagresectie of lapbandoperatie. Gastro-oesofageale refluxziekte onder behandeling met protonpompremmers is toegestaan ​​(ervan uitgaande dat er geen geneesmiddelinteractiepotentieel is).

Andere uitsluitingen:
22. Medewerkers van de onderzoekslocatie of medewerkers van Pfizer die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek, locatiemedewerkers die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker en hun respectieve familieleden.

Zie ook het Informed Consent Form sectie 6 en Appendix D. -Het onderzoek duurt voor patiënten in totaal ongeveer 5 jaar. -Extra bezoeken aan het ziekenhuis, aanvullende fysieke tests, waaronder een test op hepatitis B en zwangerschap. -Bloedafname -Mogelijke uitslag of oppervlakkige irritatie van de huid door de ECG-stickers.

Arm A: Twee step-up priming-doses SC elranatamab 12 mg op C1D1 en vervolgens 32 mg op C1D4 worden toegediend, gevolgd door 76 mg QW beginnend met C1D8 en doorgaand tot C6, daarna 76 mg Q2W beginnend met C7D1 indien PR of beter gedurende ≥ 2 maanden . Als vervolgens een toename van de ziektelast (niet kwalificerend als PD volgens de IMWG-criteria) wordt waargenomen, moet het doseringsinterval terugkeren naar QW. Arm B: Twee step-up priming-doses SC elranatamab 12 mg op C1D1 en vervolgens 32 mg op C1D4 worden toegediend, gevolgd door RP3D QW beginnend met C1D8 en doorgaand tot C6, daarna RP3D Q2W beginnend met C7D1 indien PR of beter gedurende ≥ 2 maanden. Als vervolgens een toename van de ziektelast (niet kwalificerend als PD volgens de IMWG-criteria) wordt waargenomen, moet het doseringsinterval terugkeren naar QW. Daratumumab 1800 mg SC begint op C1D15 en gaat door met QW tot en met C3D8. Vanaf C3D15 wordt daratumumab 1800 mg SC toegediend van Q2W tot en met C7, en Q4W vanaf C8D1.