MajesTEC-4

DOELEN EN EINDPUNTEN Het primaire doel van dit onderzoek is de werkzaamheid te vergelijken van teclistamab in combinatie met lenalidomide (Tec-Len; arm A) met die van lenalidomide (Len; arm B) bepaald door PFS. Secundaire doelstellingen zijn onder meer verdere vergelijking van werkzaamheid bepaald door CR of beter, MRD-negatief CR-percentage, aanhoudend MRD-negatief percentage en OS, evenals veiligheid en PRO’s (MySIm-Q, PRO-CTCAE, EORTC-QLQ-C30, EQ-5D-5L en PGIS).

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek bij deelnemers met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die inductietherapie hebben voltooid, gevolgd door een ASCT, met of zonder consolidatie. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 3 fasen: screening (tot 28 dagen), behandeling (gedurende 2 jaar of tot bevestigde ziekteprogressie, overlijden, onverdraagbare toxiciteit, intrekken van toestemming of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), en follow-up (tot overlijden, intrekken van toestemming, lost to follow-up of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet). Voorafgaand aan het begin van het gerandomiseerd deel van het onderzoek zal een veiligheidsronde worden uitgevoerd. De veiligheid zal worden geëvalueerd door het gezamenlijk stuurcomité nadat ten minste 20 proefpersonen ten minste 2 cyclussen Tec-Len hebben gekregen. Als er geen veiligheidssignaal wordt waargenomen, zal het gerandomiseerd deel van het onderzoek beginnen, waarbij deelnemers 1:1 worden gerandomiseerd voor Tec-Len (arm A) of Len (arm B). Deelnemers zullen onafgebroken de onderzoeksbehandeling krijgen gedurende 2 jaar of totdat ziekteprogressie is bevestigd, tot overlijden, onverdraaglijke toxiciteit, of intrekking van toestemming, afhankelijk van welke het eerst optreedt. Deelnemers die baat hebben bij de behandeling hebben de mogelijkheid de behandeling met lenalidomide voort te zetten tot ziekteprogressie naar goeddunken van de onderzoeker en na beoordeling van de risico-batenverhouding en na beoordeling door de opdrachtgever. Na voltooiing of stopzetting van de behandeling zal een afsluitend bezoek plaatsvinden. Daarna gaan de deelnemers verder in de follow-upfase tot aan intrekking van toestemming, lost to follow-up, overlijden of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerste voordoet. De studie zal worden voortgezet totdat ongeveer 380 sterfgevallen zijn waargenomen of, indien dit eerder is, maximaal 8 jaar nadat de laatste deelnemer is gerandomiseerd. Deelnemers die de onderzoeksbehandeling stopzetten om enige andere reden dan ziekteprogressie of intrekking van toestemming zullen nog steeds worden gevolgd voor de beoordeling van de respons totdat ziekteprogressie is bevestigd of totdat met de volgende antimyeloomtherapie wordt begonnen. Nadat bevestiging van ziekteprogressie zullen de deelnemers om de 16 weken tot het einde van de studie worden gevolgd voor overlevingsstatus, volgende antimyeloomtherapieën en het optreden van tweede primaire maligniteiten. Voor dit onderzoek zal een IDMC worden aangesteld.

Onderzoekspopulatie

Wereldwijd ongeveer 1020 deelnemers (minstens 20 deelnemers voor de veiligheidsinloop en ongeveer 1000 in de hoofdstudie), met de mogelijkheid uitloop tot 1030 deelnemers, die nieuw gediagnosticeerd zijn voor multipel myeloom volgens de criteria van de IMWG en 4 tot 6 cyclussen hebben ondergaan van 3 of 4 medicijninductie-therapie bestaande uit een proteasoomremmer of een immunotherapie met of zonder anti-CD38 monoklonaal antilichaam en een enkele of dubbele ASCT. In Nederland zullen naar verwachting 70 proefpersonen meedoen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. ≥18 jaar
2. Moet nieuw gediagnosticeerd zijn voor multipel myeloom volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG)en 4 tot 6 cyclussen hebben ondergaan van 3 of 4 medicijninductie-therapie bestaande uit een proteasoomremmer of een immunotherapie met of zonder anti-CD38 monoklonaal antilichaam en een enkele of dubbele ASCT. Post-ASCT-consolidatie is toegestaan gedurende maximaal 2 cycli zolang het totale aantal inductie- plus consolidatiecyclussen niet meer dan 6 bedraagt eb de volledige behandeling is voltooid voorafgaande screening
3. Mag slechts één therapielijn hebben ontvangen en moet ten minste een gedeeltelijke respons hebben bereikt (≥PR) volgens responscriteria van de IMWG 2016. (deelnemers met plasmacytomas tijdens hett begin van de diagnosis moeten voldoen aan de responscireteria (IMWG 2016) voor >PR gebaseerd op herhaalde beeldvorming gedurende de screeningsphase volgende de zelfde modulariteit.
4. Mag niet intolerant zijn voor de begindosis lenalidomide (10 mg).
5. Moet chemotherapie in hoge dosis en ASCT hebben ondergaan binnen 12 maanden na begin inductietherapie; de laatste ASCT mag op moment van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. niet langer dan 6 maanden geleden zijn.
c) Voor deelnemers die geen consolidatietherapie hebben ondergaan mag de transplantatie op het moment van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voor de deelnemer niet langer dan 180 dagen geleden zijn.
d) Voor deelnemers die consolidatietherapie hebben ondergaan mag de laatste dosis van consolidatietherapie op het moment van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voor de deelnemer niet langer dan 90 dagen geleden zijn.
6. Mag niet intolerant zijn voor de begindosis lenalidomide (10 mg), volgens het oordeel van de onderzoeker.
7. Moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 hebben bij de screening en onmiddellijk vóór de start van de toediening van de onderzoeksbehandeling.
8. Moet vóór de behandeling klinische laboratoriumwaarden hebben die tijdens de screeningperiode en ook bij aanvang van de toediening van de studiebehandeling aan de volgende criteria voldoen (laboratoriumtests moeten worden herhaald als ze niet binnen 72 uur na dag 1 van cyclus 1 zijn uitgevoerd):
Hematologie
Hemoglobine 8,0 g/dl (5 mmol/l; zonder voorafgaande RBC transfusie binnen 7 dagen voor laboratoriumtest; gebruik van recombinant menselijk erytropoëtine is toegestaan)
Bloedplaatjes ≥75×109/l (zonder transfusie of groeifactorondersteuning in voorafgaande 7 dagen)
Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×109/l (eerdere groeifactorondersteuning is toegestaan maar moet 7 dagen zonder ondersteuning zijn bij G-CSF of GM-CSF of 14 dagen bij gepegyleerd-G-CSF)
Chemie
ASAT en ALAT ≤2,5×ULN (upper limit of normal, Boven limit van normaal)
CrCl ≥30 ml/min gebaseerd op berekening van Cockroft-Gaultformule of urineverzameling gedurende 24 uur
Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; behalve bij deelnemers met aangeboren bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert (in dat geval moet het gehalte direct bilirubine ≤1,5×ULN zijn)
Serumcalcium gecorrigeerd voor albumine ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) of vrij geïoniseerd calcium ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l)
Afkortingen: ALAT=alanine-aminotransferase; ASAT=aspartaataminotransferase; CrCl=creatinineklaring; G-CSF=granulocyt-koloniestimulerende factor; GM-CSF=granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor; RBC=rode bloedcel; ULN=bovengrens normaalwaarde
9. Een vrouw die kinderen kan krijgen moet 10-14 dagen voorafgaande aan en nog een keer binnen 24 uur voor het begin van de onderzoeksbehandeling een negatieve uitslag hebben van een zeer gevoelige serumzwangerschapstest en moet instemmen met meer serum- of urinezwangerschapstests tijdens het onderzoek.
10. Een vrouw mag:
a) niet in staat zijn om kinderen te krijgen, of
b) wel in staat zijn om kinderen te krijgen en

1: volledig aan seksuele onthouding doen; of
2: 2 betrouwbare vormen van anticonceptie tegelijk gebruiken (een hoog effective methode van anticonceptie en een andere effective methode van anticonceptie) 4 weken voorafgaand aan begin van onderzoeksbehandeling, tijdens het onderzoek inclusief dosisonderbrekingen, en voor een minimuum van 4 weken na de laaste dosis van Lenalidomide en voor een minimum van 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de Teclistamab, welke van de twee behandelingen plaats heeft gevonden als laatste.

LET OP: Als een vrouwelijke deelnemer na het begin van het onderzoek in staat wordt om kinderen te krijgen moet ze voldoen aan punt (b) zoals hierboven beschreven.
LET OP: Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandeling. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

11. Een vrouw moet ermee instemmen gedurende het onderzoek, voor een minimuum van 4 weken na de laaste dosis van Lenalidomide en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de Teclistamab geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren of in te laten vriezen voor later gebruik ten behoeve van geassisteerde voortplanting welke van de twee behandelingen plaats heeft gevonden als laatste.

12. Een mannelijke deelnemer moet een condoom (met zaaddodend schuim/gel/laag/crème/pil) dragen bij elke activiteit waarbij ejaculaat aan een andere persoon kan worden doorgegeven tijdens het onderzoek, voor een minimuum van 4 weken na de laaste dosis van Lenalidomide en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de Teclistamab, welke van de twee behandelingen plaats heeft gevonden als laatste.
Als zijn vrouwelijke partner kinderen kan krijgen, moet zij ook een uiterst effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
LET OP: Als de mannelijke deelnemer een vasectomie heeft ondergaan, moet hij nog steeds een condoom (met of zaaddodend schuim/gel/laag/crème/pil) dragen, maar zijn vrouwelijke partner hoeft geen anticonceptie te gebruiken.
13. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen gedurende voor een minimuum van 4 weken na de laaste dosis van Lenalidomide en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de Teclistamab, welke van de twee behandelingen plaats heeft gevonden als laatste, geen sperma te doneren voor voortplantingsdoelen.
14. Moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de beperkingen in leefstijl die zijn gespecificeerd in dit protocol, inclusief opvolging van het wereldwijde PPP of plaatselijke PPP/REMS-programma voor lenalidomide.
15. Moet een Informed consent formICF ondertekenen (of de wettelijk aansprakelijke vertegenwoordiger moet dit ondertekenen) dat aangeeft dat hij of zij het doel van, en de procedures die zijn vereist, voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere BCMA-gerichte behandeling hebben ondergaan.
2. Eerdere behandeling met een middel dat immuuncellen doorschakelt of genmodificerende adoptieve celtherapie (bv. chimere antigeenreceptor gemodificeerde T-cellen, NK-cellen).
3. Stopgezette behandeling vanwege een ongewenste bijwerking die verband houdt met lenalidomide zoals bepaald door de onderzoeker.
4. Voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie of eerdere orgaantransplantatie die immunosuppressieve behandeling vereiste.
5. Progressie bij multiple-myeloomtherapie gebaseerd op IMWG 2016 criteria op enig moment voorafgaand aan de screening.
6. Bestraling gedurende 14 dagen of focale bestraling binnen 7 dagen na de eerste behandel dosis.
7. Een cumulatieve dosis corticosteroïden equivalent aan ≥140 mg prednison hebben gekregen in de 14 dagen voorafgaand de eerste behandel dosis.
.
8. Een levend, geattenueerd vaccin hebben gekregen binnen 4 weken voor de eerste behandel dosis. Niet-levende vaccins die zijn goedgekeurd voor noodgebruik (bv. COVID-19) zijn toegestaan.
9. Myelodysplastisch syndroom of actieve maligniteiten (d.w.z. progressie of behandeling die in de afgelopen 24 maanden moest worden gewijzigd). De enige toegestane uitzonderingen zijn:
e) Niet-spierinvasieve blaaskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en als volledig genezen wordt beschouwd
f) Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en als volledig genezen wordt beschouwd
g) Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en als volledig genezen wordt beschouwd
h) Gelokaliseerde prostaatkanker (N0M0):
1) Met een Gleasonscore van ≤6, behandeld in de afgelopen 24 maanden, of onbehandeld en onder toezicht
2) Met een Gleasonscore van 3+4 die is behandeld >6 maanden voorafgaande aan de volledige onderzoeksscreening en waarvan wordt aangenomen dat het risico op terugkeer zeer klein is, of
3) Voorgeschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker waarvoor androgeendeprivatietherapie wordt gegeven en waarvan wordt aangenomen dat het risico op terugkeer zeer klein is.
e. Borstkanker: adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ, of voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker waarvoor antihormonale middelen worden gegeven en waarvan wordt aangenomen dat het risico op terugkeer zeer klein is.
f. Andere maligniteit die als genezen wordt beschouwd en waarvan wordt aangenomen dat het risico op terugkeer zeer klein is.
10. Plasmacelleukemie, Waldenströms macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale proteïne en huidveranderingen) of primaire AL-amyloïdose.
11. Betrokkenheid van centraal zenuwstelsel of vertoont klinische tekenen van menigeale betrokkenheid van multipel myeloom. Als een van beide wordt vermoed, zijn Magnetic resonance imaging (MRI) van de hersenen en lumbale cytologie vereist.
12. Beroerte of toeval binnen 6 maanden na de eerste behandel dosis.
13. Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, hypersensitiviteit of onverdraagzaamheid van enig onderzoeksmiddel of de hulpstoffen (zie IB en meest recente RSI).
14. Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
15. Deelnemer is van plan een kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
16. Aanwezigheid van de onderstaande hartaandoeningen:
a) Hartfalen klasse III of IV volgens de definitie in het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association
b) Myocardinfarct of coronaire bypassoperatie ≤6 maanden voorafgaande aan de eerste behandel dosis.
c) Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of te wijten is aan dehydratie
d) Ongecontrolleerde niet-ischemische cardiomyopathie of clinisch significante electrocardiogram (ECG) abnormaliteiten.
17. Humaan-immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve deelnemers met 1 of meer van de volgende:
 Voorgeschiedenis van het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS)-bepalende aandoeningen
 CD4 <350 bij screening
 Aantoonbare virale belasting tijdens screening of binnen zes maanden voorafgaande aan screening
 Ondergaat geen zeer actieve antiretrovirale therapie (ART)
 Heeft verandering ondergaan in antiretrovirale therapie binnen 6 maanden na begin van screening
 Ondergaat antiretrovirale therapie die mogelijk de onderzoeksbehandeling als beoordeeld na discussie met de Medical Monitor

18: Hepatitis B-infectie (bv. HbsAg of HBV-DNA-positief): Bij een onduidelijke infectiestatus zijn kwantitatieve virusniveaus vereist om de infectiestatus te bepalen, zie alinea 8.3.5 voor nadere vereiste bepalingen.
19. Actieve HCV-infectie zoals gemeten bij positieve Hepetitis C Virus (HCV)-Ribonucleotide acid (RNA)-test. Deelnemers met een positieve uitslag voor HCV-antilichamen in hun voorgeschiedenis moeten een HCV-RNA-test ondergaan. Als een deelnemer met een voorgeschiedenis van chronische HCV-infectie (gedefinieerd als zowel HCV-antilichaam als HCV-RNA-positief) een antivirale behandeling heeft afgerond en niet waarneembare HCV-RNA heeft 12 weken na voltooiing van de behandeling, komt de deelnemer in aanmerking voor het onderzoek.

20. Een of meerdere ernstige medische of psychische aandoening of ziekte die mogelijk de onderzoeksprocedures of resultaten kan verstoren of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar kunnen opleveren voor deelname aan het onderzoek, zoals:
a) Slecht gecontroleerde diabetes
b) Perifere neuropathie graad 3 of hoger
c) Acuut diffuus
d) Aanwijzingen voor ernstige actieve virale of bacteriële infectie, die systemische antimicrobiële behandeling vereist, of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie
e) Voorgeschiedenis van auto-immuunaandoeningen met uitzondering van de volgende punten komen wel in aanmerking:
i. Vitiligo zonder systemische behandeling,
ii. type I diabetes
iii. eerdere auto-immuun thryreoïditis die momenteel euthyreoot is op basis van klinische symptomen en laboratoriumtests.
f) Invaliderende psychiatrische aandoeningen (bv. alcohol- of drugsmisbruik), ernstige dementie, of veranderde geestelijke toestand
g) Elk ander probleem dat het vermogen van de deelnemer om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ondergaan of te verdragen en om geïnformeerde toestemming te begrijpen in gevaar zou kunnen brengen of elke aandoening waarvoor deelname naar de mening van de onderzoeker niet in het belang van de deelnemer zou zijn (bv. het welzijn in gevaar brengen) of die de volgens het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen verhinderen, beperken of verstoren.
h) Voorgeschiedenis van niet naleven van aanbevolen medische behandelingen

21. Grote operatie binnen 2 weken voor de eerste behandeling met onderzoeks medicatie, of niet volledig hersteld van een eerdere operatie, of geplande grote operatie in de periode dat de deelnemer geacht wordt deel te nemen aan het onderzoek of binnen 2 weken na de toediening van de laaste dosis van het onderzoeksmedicatie.
LET OP: Deelnemers met geplande operatieve ingrepen die zullen worden uitgevoerd onder lokale verdoving mogen wel deelnemen. Kyphoplastie of vertebroplastie worden niet gezien als grote operatieve ingrepen. Als er twijfel bestaat over de vraag of een procedure wordt gezien als een grote operatie, moet de onderzoeker overleggen met de opdrachtgever en eventuele problemen oplossen voordat een deelnemer wordt toegelaten tot het onderzoek.

22. Binnen 4 weken of 5 farmacokinetische (PK) halfwaardetijden (de langste periode is van toepassing) voor de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. een onderzoeksgeneesmiddel (met inbegrip van onderzoeksvaccins) hebben ontvangen of een invasief experimenteel medisch hulpmiddel hebben gebruikt, of momenteel zijn ingeschreven voor een interventieonderzoek

Lenalidomide De onderstaande bijwerkingen zijn veelvoorkomende (betreffen meer dan 1 op de 10 mensen) bijwerkingen van lenalidomide: • Lage wittebloedcelwaarden (neutropenie; toegenomen risico op infectie), lage bloedplaatjeswaarden (trombocytopenie; toegenomen risico op blauwe plekken of bloedingen) zijn waargenomen die mogelijk een verlaging of onderbreking vereisen van de dosis lenalidomide die u ontvangt. • Diarree • Vermoeidheid, gebrek aan energie • Laag aantal rode bloedcellen (anemie) • Verstopping • Gezwollen handen, voeten of ledematen • Spierkrampen/spasmen • Pijn: rug, botten, buik of gewrichten • Misselijkheid • Koorts • Infectie van de bovenste luchtwegen, waaronder neus, sinussen en/of keel • Hoesten • Huiduitslag • Slaapproblemen • Kortademigheid • Duizeligheid • Verminderde eetlust/afgenomen gewicht • Trillen, schudden of beven • Longinfectie • Bronchitis – infectie van de onderste luchtwegen • Bloedstolsels: u moet een arts raadplegen als u last krijgt van kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van uw arm of been • Pijn of zwelling in de benen, vooral in uw onderbeen of kuiten door bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep-veneuze trombose) • Plotselinge pijn op de borst of problemen met ademhaling door bloedstolsels in de slagaderen naar uw longen (longembolie) • Bloedingsstoornis • Hoge bloedsuikerspiegel • Verlaagd calciumgehalte in het bloed • Depressie • Hoofdpijn • Verdoofd/tintelend gevoel in handen, voeten of ledematen (neuropathie) • Bloedneus • Ontsteking van maag en/of darmen • Overgeven • Jeuk • Nierinsufficiëntie (inclusief acuut) – nierfalen wat leidt tot stapeling van afvalproducten in het lichaam • Griepachtige ziekte • Droge huid • Verlaagd kaliumgehalte in het bloed • Leveraandoeningen • Verandering van smaak Teclistamab Elk geneesmiddel heeft risico’s en bijwerkingen die per persoon kunnen verschillen. De bijwerkingen kunnen heel mild zijn of heel ernstig. De meeste bijwerkingen zullen verdwijnen zodra de behandeling wordt stopgezet, maar sommige kunnen lang aanhouden. De bijwerkingen die worden gezien bij een onderzoek kunnen het gevolg zijn van de ziekte van de patiënt, het onderzoeksgeneesmiddel, andere geneesmiddelen, andere ziekten, of een combinatie hiervan. Deze alinea geeft u de tot nu toe bekende informatie over de bijwerkingen die worden gezien bij het onderzoeksgeneesmiddel teclistamab gebaseerd op klinische ervaringen met teclistamab tot nu toe. Vanaf 7 september 2021 zijn ongeveer 439 klinische onderzoekspatiënten met multipel myeloom behandeld met teclistamab. Ongeveer 90 patiënten werden behandeld met teclistamab IV (intraveneus: infusie rechtstreeks in de ader) en ongeveer 349 patiënten werden behandeld met teclistamab SC (subcutaan, onder de huid). Van de 439 patiënten, kregen 302 alleen teclistamab, en 137 patiënten kregen teclistamab in combinatie met andere behandelingen. Niet alle mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico’s die betrekking hebben op het onderzoeksgeneesmiddel zijn bekend. Ook kunnen nieuwe bijwerkingen optreden. Uw onderzoeksarts houdt u onder controle, en u krijgt gepaste zorg als er bijwerkingen optreden. Bel onmiddellijk uw onderzoeksarts en als u een van de onderstaande bijwerkingen heeft of een niet vermelde bijwerking: U wordt geïnformeerd over nieuwe resultaten die van invloed kunnen zijn op uw besluit om door te gaan met dit onderzoek. Teclistamab De onderstaande bijwerkingen worden waargenomen bij teclistamab: Body System Very Common (may affect more than 1 in 10 people) Common (may affect up to 1 in 10 people) Immune system • Cytokine Release Syndrome (see separate section below for details) • Hypogammaglobulinemia (see separate section below for details) Infections (see separate section below for details) • Upper respiratory tract infection • Infection of the lung (Pneumonia) • Sepsis (a life-threatening condition that arises when the body's response to an infection injures its own tissues and organs) Blood Cell Effects (see separate section below for details) • Low white blood cells (including neutropenia, lymphopenia, leukopenia) • Low platelets (Thrombocytopenia) • Low red blood cells (Anemia) Metabolism and Nutrition • Low blood phosphate levels (Hypophosphataemia) • Low blood magnesium levels (Hypomagnesaemia) • Low blood potassium levels (Hypokalaemia) • High blood calcium levels (Hypercalcaemia) • Decreased appetite • Low blood calcium levels (Hypocalcaemia) • Low blood sodium levels • (Hyponatraemia) • Low blood albumin (Hypoalbuminaemia) Nervous system • Headache • Abnormal sensation including numbness/tingling of hands, feet, or limbs (Neuropathy peripheral) • Disorder of the brain (Encephalopathy) • Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) (see “Neurologic Side Effects” below for details) Vascular • High blood pressure • Bleeding Lung • Cough Gastrointestinal • Nausea • Diarrhea • Constipation • Vomiting • Pancreas blood test high Muscles, bone, and connective tissue • Pain in muscles or bones (Musculoskeletal pain) General disorders and administration site conditions • Injection site reaction (see separate section below for details) • Tiredness (Fatigue) • Pain (see separate section below for details) • Fever • Swelling of hands, feet, or limbs (Edema) Liver • Liver blood tests high Kidney • Kidney blood test abnormal Cytokine Release Syndroom (CRS) CRS is een complicatie die kan optreden door de activering van afweercellen en die in enkele gevallen ernstig of levensbedreigend kan zijn, of zelfs tot de dood kan leiden. CRS door teclistamab kan de volgende tekenen en symptomen geven: koorts, rillingen, abnormale bloeddruk, moeite met ademhalen, verhoogde hartslag, hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, duizeligheid, misselijkheid, overgeven en afwijkende leverfunctietests. CRS werd bij ongeveer 61% van de patiënten die werden behandeld met teclistamab waargenomen. De meeste gevallen vonden plaats bij de eerste paar doses en zijn tot nu toe mild of matig geweest. U krijgt een lagere, zogenaamde opbouwdosering teclistamab voordat u de volledige behandeldosis krijgt; voorafgaand aan de eerste doses teclistamab krijgt u geneesmiddelen zoals steroïden, paracetamol en een antihistamine, om te helpen bij het beheersen van CRS. Uw onderzoeksarts zal u controleren op symptomen van CRS. Voor de behandeling van CRS kunt u een geneesmiddel krijgen dat tocilizumab heet. Tocilizumab wordt ook gebruikt bij de behandeling van patiënten met COVID-19 en door de pandemie kunnen de voorraden tocilizumab moeilijk verkrijgbaar zijn. Als uw onderzoeksarts geen tocilizumab kan verkrijgen, of als tocilizumab alleen niet genoeg is om uw symptomen te beheersen, kan hij/zij andere geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van CRS zoals siltuximab, anakinra en/of steroïden. Hoewel er alternatieve behandelingen zijn gebruikt om CRS onder controle te houden na toediening van soortgelijke onderzoeksmiddelen als het middel dat in deze klinische proef wordt onderzocht, is geen van deze behandelingen goedgekeurd en is er beperkte informatie beschikbaar ter ondersteuning van het gebruik van siltuximab en anakinra in vergelijking met tocilizumab voor de behandeling van CRS. Het kan ook zijn dat u weer corticosteroïden krijgt. Uw arts zal u de bijwerkingen uitleggen van tocilizumab, corticosteroïden en eventuele andere behandelingen die u nodig heeft. Bij ernstige CRS zijn ondersteunende zorg en geneesmiddelen misschien nodig en moet de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel worden onderbroken of stopgezet. Neurologische bijwerkingen Neurologische bijwerkingen die kunnen optreden zijn onder andere hoofdpijn of een aandoening die “immuun effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)” wordt genoemd. ICANS kan ernstig of levensbedreigend zijn, of zelfs tot de dood leiden. Neurologische bijwerkingen kunnen zijn: slaperigheid, verwarring, spraakstoornissen, moeite met schrijven, delier, verdoofd/tintelend gevoel in handen, voeten of ledematen, moeite met denken en veranderde geestelijke toestand. De meeste hiervan waren mild of gematigd afgezien van twee ernstige gebeurtenissen (delier en veranderde geestesgesteldheid). De meeste vonden plaats in verband met CRS. ICANS hebben plaatsgevonden bij ongeveer 3% van patiënten, ongeacht de dosis. Alle patiënten zijn hersteld na passende behandeling. Uw onderzoeksarts zal u tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel controleren op neurologische bijwerkingen. Reacties op de plaats van injectie Reacties op de plaats van injectie kunnen optreden als het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend met subcutane injectie. Ongeveer 36% van de patiënten die werden behandeld met subcutane injecties met teclistamab kregen last van reacties op de plaats van injectie. Bijwerkingen kunnen bestaan uit maar zijn niet beperkt tot: uitslag, zwelling, ontsteking, jeuk, roodheid, een pijnlijk gevoel, bloeduitstorting, en verharding van de huid op de plaats van injectie. Hypogammaglobulinemie De behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel kan een probleem veroorzaken met uw afweersysteem waarbij er niet genoeg gammaglobulineproteïnen (ook wel bekend als antilichamen, beschermende eiwitten die het afweersysteem maakt en die helpen bij de bestrijding van infecties) worden geproduceerd. Een afname van de gammaglobulineproteïnen kan het risico op infectie verhogen. Hypogammaglobulinemie werd bij ongeveer 72% van de patiënten waargenomen die werden behandeld met teclistamab. U mag geen levend geattenueerde vaccins krijgen tegen bepaalde virussen omdat er een heel kleine kans bestaat op infectie als uw afweersysteem is verzwakt. Bovendien kan uw immuunreactie op vaccins minder zijn als u teclistamab gebruikt. Uw onderzoeksarts kan een behandeling adviseren die intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) wordt genoemd, die vervangende gammaglobulineproteïnen levert wat kan helpen bij het bestrijden van infecties. Een aanvullende behandeling kan bestaan uit geneesmiddelen ter voorkoming van infecties (bv. antibiotica). Gevolgen voor bloedcellen • Lage witte bloedcellen (inclusief neutrofielen en lymfocyten) kunnen worden waargenomen. Witte bloedcellen maken deel uit van het immuunsysteem van het lichaam dat infecties bestrijdt. Lage lymfocytwaarden werden bij ongeveer 34% van de patiënten waargenomen en lage neutrofielwaarden werden waargenomen bij ongeveer 66% van de patiënten die werden behandeld met teclistamab • Lage hemoglobinewaarden (anemie) kunnen worden waargenomen. Hemoglobine is een deel van de rode bloedcellen die het zuurstof in uw bloed vervoeren. Anemie werd bij ongeveer 51% van de patiënten waargenomen die werden behandeld met teclistamab. • • Lage bloedplaatjeswaarden kunnen ook worden waargenomen. Bloedplaatjes helpen bij het stollen van bloed om bloedingen te stoppen of te voorkomen. Lage bloedplaatjeswaarden werden bij ongeveer 38% van de patiënten waargenomen die werden behandeld met teclistamab. Infectie • Vanwege het risico op hypogammaglobulinemie (laag aantal antilichamen) en lage wittebloedcelwaarden is er mogelijk een verhoogd risico op infecties of een ernstigere infectie. Infecties werden bij ongeveer 63% van de patiënten waargenomen die werden behandeld met teclistamab. Longontsteking en infecties van de bovenste luchtwegen zijn vaak waargenomen. • Als u nu een ontsteking heeft, een voorgeschiedenis heeft van regelmatige infecties, of als u zich niet lekker voelt, moet u dat onmiddellijk melden aan uw onderzoeksarts. Tekenen van een infectie kunnen zijn: vermoeidheid, hoofdpijn, koorts, rillingen, pijnen en kwalen, hoesten, verstopte neus, zwaar gevoel op de borst of kortademigheid. Een ernstige infectie zoals longontsteking en sepsis (een levensbedreigende aandoening die optreedt wanneer de reactie van het lichaam op een infectie schadelijk is voor de eigen weefsels en organen) is ook gemeld. • Uw onderzoeksarts kan u medicatie geven om infecties te voorkomen. • Infecties of reactivatie van virussen, waaronder het hepatitis B-virus, zijn waargenomen bij teclistamab. Hepatitis B-reactivatie kan leiden tot ernstige leverontsteking of overlijden. Uw arts zal u testen op het hepatitis B-virus voordat u met de behandeling van dit onderzoek begint. Als u positief test voor het virus, zult u nauwlettend gecontroleerd worden op tekenen van infectie. Pijn • Sommige patiënten met multipel myeloom kunnen pijn krijgen door hun ziekte. Sommige antikankerbehandelingen voor multipel myeloom kunnen pijn en ongemak veroorzaken waarvoor u mogelijk pijnstillers moet gebruiken. Pijn werd bij ongeveer 18% van de patiënten waargenomen die werden behandeld met teclistamab. Overige aandoeningen die zijn gezien bij teclistamab Immuungerelateerde effecten is een bijkomende aandoening die is waargenomen wanneer teclistamab werd toegediend aan patiënten. Het is echter niet duidelijk of teclistamab het veroorzaakte of dat het kwam door andere factoren. • Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen optreden wanneer het afweersysteem wordt gestimuleerd door geneesmiddelen die immuuncellen binden. Bijwerkingen kunnen bestaan uit maar zijn niet beperkt tot: huiduitslag, afwijkende leverwaardentests, schildklier- en/of bijnierdisfunctie, dikkedarmontsteking, longontsteking en neuropathie. Twee patiënten (<1%) die werden behandeld met teclistamab hebben melding gemaakt van immuungerelateerde effecten op de longen en beiden zijn hersteld en hebben de behandeling voortgezet. Hoe zit het met anticonceptie en zwangerschap tijdens het onderzoek? Er is geen informatie beschikbaar over de risico’s bij een zwangerschap en de gevolgen voor een ongeboren kind tijdens de behandeling met teclistamab. De gevolgen van het onderzoeksgeneesmiddel op eicellen, sperma en voortplantingsorganen zijn op dit moment niet bekend. Als u een vrouw bent: • Een vrouw die zwanger is of actief borstvoeding geeft, kan niet deelnemen aan dit onderzoek omdat het onderzoeksgeneesmiddel schadelijk kan zijn voor uw ongeboren kind of zogende baby. • Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten ermee instemmen gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken dagen na ontvangst van de laatste dosis lenalidomide of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis teclistamab, afhankelijk van wat later optreedt, geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren. • Vrouwen die zwanger kunnen worden en die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om tegelijkertijd twee betrouwbare vormen van anticonceptie te gebruiken en maandelijkse zwangerschapstesten uit te voeren tijdens het onderzoek tot 90 dagen na toediening van het laatste onderzoeksgeneesmiddel. • Zeer effectieve anticonceptiemethoden (minder dan 1% mislukking per jaar bij consequent en correct gebruik) die moeten worden gebruikt één maand voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling tijdens dit onderzoek en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis lenalidomide of gedurende minimaal 90 dagen na de laatste dosis teclistamab, afhankelijk van wat later optreedt, omvatten maar zijn niet beperkt tot a) orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, b) plaatsing van een intra-uterien apparaat of systeem, c) barrièremethoden met inbegrip van een condoom, d) een steriele partner (effectieve bilaterale vasectomie). De vorm van anticonceptie die u moet gebruiken, moet worden besproken met en goedgekeurd door de onderzoeksarts voordat u aan het onderzoek kunt beginnen. • Als u tijdens het onderzoek zwanger wordt, moet u dit aan de onderzoeksarts melden en het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel onmiddellijk stopzetten. De onderzoeksarts zal u adviseren over uw medische zorg en uw toestemming vragen om informatie te verzamelen over uw zwangerschap en de gezondheid van uw baby. • Als er na het begin van het onderzoek veranderingen optreden in uw vermogen om kinderen te krijgen of het risico op zwangerschap verandert, moet u met twee betrouwbare vormen van anticonceptie tegelijk beginnen zoals hierboven genoemd. Als u een man bent: • Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. • Als u seksueel actief bent, moet u ermee instemmen dat u een condoom gebruikt gedurende het onderzoek en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis lenalidomide of minimaal 90 dagen na de laatste dosis teclistamab, afhankelijk van wat later optreedt. • U mag geen sperma doneren gedurende het onderzoek en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis lenalidomide of minimaal 90 dagen na de laatste dosis teclistamab, afhankelijk van wat later optreedt. • In het geval dat uw partner zwanger wordt in de periode tussen het moment waarop u met het onderzoeksgeneesmiddel begint en 90 dagen nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is gegeven, moet u dit onmiddellijk melden bij uw onderzoeksarts. De opdrachtgever kan u en uw partner om toestemming vragen voor het verzamelen van informatie over haar zwangerschap en de gezondheid van de baby.

• Behandeling groep A: Tec-Len (standaardarm + teclistamab) Behandeling Cyclus 1 Teclistamab: subcutane injectie (onder de huid) Tijdens de eerste behandelingscyclus krijgt u een opbouwschema teclistamab gebaseerd op uw lichaamsgewicht: Teclistamab: subcutane injectie (onder de huid): dag 1: 0,06 mg/kg dag 3: 0,3 mg/kg dag 8, 15, 22: 1,5 mg/kg Dexamethason: oraal of intraveneus, 16 mg op dag 1, 3 en 8 Paracetamol: oraal of intraveneus, 650 tot 1000 mg op dag 1, 3 en 8 Difenhydramine: oraal of intraveneus, 25 tot 50 mg op dag 1, 3 en 8 Bezoeken: op dag 1, 3, 8, 15 en 22 voor injecties teclistamab en laboratoriumonderzoeken. • Behandeling groep B: Len (standaardarm) Behandeling Cyclus 1+ Lenalidomide: capsules, 10 mg per dag op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen Bezoeken: Elke 4 weken (28 dagen) voor laboratoriumonderzoeken. Na cyclus 3 kan de dosering lenalidomide worden verhoogd tot 15 mg per dag.