MajesTEC-9

De primaire doelstelling van dit onderzoek is de werkzaamheid van teclistamab monotherapie (groep A) te vergelijken met die van een door de onderzoeker te kiezen PVd of Kd (groep B: verder PVd/Kd genoemd) zoals beoordeeld door PFS.

Dit is een gerandomiseerd, fase 3, multicenter, open-label onderzoek om teclistamab monotherapie te evalueren versus de keuze van de onderzoeker voor PVd of Kd. Het onderzoek zal in 3 fasen verlopen: Screening (tot 28 dagen), behandeling (tot bevestigde progressie van ziekte, overlijden, onverdraaglijke toxiciteit, intrekking van toestemming of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet) en follow-up (tot overlijden, intrekking van toestemming, verloren voor follow-up of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet). Deelnemers die met de onderzoeksbehandeling stoppen om een andere reden dan progressie van ziekte of intrekking van de toestemming voor deelname aan het onderzoek, zullen gevolgd blijven worden voor beoordeling van de respons tot bevestigde progressie van ziekte of de start van een volgende antimyeloomtherapie. Na bevestigde progressie van ziekte zullen de deelnemers gevolgd worden voor hun overlevingsstatus, daaropvolgende antimyeloomtherapieën en het optreden van tweede primaire maligniteiten om de 16 weken tot het einde van het onderzoek. Voor dit onderzoek zal een IDMC worden aangesteld om de cumulatieve veiligheidsgegevens en de resultaten van de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyses periodiek te evalueren. De totale duur van het onderzoek zal ongeveer 9 jaar zijn.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 590 deelnemers zullen worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding naar groep A of groep B. De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. zal worden gestratificeerd op basis van de keuze van de onderzoeker voor PVd of Kd, stadium van de ziekte bij screening aan de hand van ISS-score (I versus II/III), aantal voorafgaande therapielijnen (1 versus 2 of 3) en anti-CD38 monoklonaal antilichaam refractaire status (ja versus nee).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Elke potentiële deelnemer moet aan alle volgende criteria voldoen om te kunnen deelnemen aan het onderzoek:
1. ≥18 jaar oud (of de wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied waar het onderzoek plaatsvindt) op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. Gedocumenteerde diagnose van multipel myeloom zoals gedefinieerd door de onderstaande criteria:
a. Diagnose van multipel myeloom volgens diagnostische criteria van IMWG.
b. Meetbare ziekte bij screening zoals gedefinieerd door een van de volgende:
- Serum M-eiwitgehalte ≥0,5 g/dL (centraal laboratorium); of
- Urine M-eiwitgehalte ≥200 mcg/24 uur (centraal laboratorium); of
- Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL (centraal laboratorium) en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten verhouding.
3. Recidiverende of refractaire ziekte zoals gedefinieerd in het protocol:
4. Kreeg 1 tot 3 eerdere lijnen van antimyeloomtherapie, waaronder minimaal 2 opeenvolgende cycli van een anti-CD38 monoklonaal antilichaam met het goedgekeurde doseringsschema in een eerdere lijn en 2 opeenvolgende cycli van lenalidomide in een eerdere lijn.
5. Gedocumenteerd bewijs van progressieve ziekte of het niet bereiken van een respons op de laatste therapielijn op basis van de bepaling van de respons door de onderzoeker volgens IMWG-criteria.
6. Een ECOG-prestatiestatusscore van 0 tot 2 hebben.
7. Klinische laboratoriumwaarden die voldoen aan de criteria zoals gedefinieerd in het protocol tijdens de screeningsfase en binnen 3 kalenderdagen voorafgaand aan de eerste dosis
8. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zeer gevoelige serumzwangerschapstest hebben binnen 10 tot 14 dagen voorafgaand aan C1D1 en opnieuw een serum- of urinezwangerschapstest binnen 24 uur voor het begin van de onderzoeksbehandeling en moet akkoord gaan met verder serum of urine zwangerschapstesten tijdens het onderzoek.
9. Een vrouwelijke deelnemer moet een van de volgende zijn:
a. Niet in de vruchtbare leeftijd, of
b. Van vruchtbaar zijn en tegelijkertijd ten minste 2 anticonceptiemethoden toepassen, waaronder 1 zeer effectieve anticonceptiemethode (details in het protocol). De anticonceptie moet 4 weken voorafgaand aan de dosering beginnen, tijdens de onderzoeksbehandeling worden voortgezet, ook tijdens dosisonderbrekingen, en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Een vrouwelijke deelnemer moet ermee instemmen geen eicellen te doneren of in te vriezen voor toekomstig gebruik, met het oog op geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Vrouwelijke deelnemers moeten het bewaren van eieren overwegen voorafgaand aan de studiebehandeling, aangezien behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.
11. Een mannelijke deelnemer moet een condoom dragen (met of zonder zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil) bij elke activiteit waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na ontvangst de laatste dosis studiebehandeling
Als de partner van een mannelijke deelnemer een vrouw is die zwanger kan worden, moet de mannelijke deelnemer condooms gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) en moet de vrouwelijke partner van de mannelijke deelnemer ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen.
12. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren voor reproductiedoeleinden tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Mannelijke deelnemers moeten het bewaren van sperma overwegen voorafgaand aan de studiebehandeling, aangezien behandelingen tegen kanker de vruchtbaarheid kunnen schaden.
13. Een vrouwelijke deelnemer moet ermee instemmen niet zwanger te zijn, borstvoeding te geven of van plan te zijn zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen om geen kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de in het protocol gespecificeerde levensstijlbeperkingen.
Raadpleeg het protocol voor de volledige Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Elke potentiële deelnemer die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
1. Eerdere BCMA-gerichte therapie ontvangen
2. Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een onderzoeksgeneesmiddel of de hulpstoffen ervan (raadpleeg de teclistamab-onderzoekersbrochure en de juiste voorschrijfinformatie). Aanvullende Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. met betrekking tot specifieke onderzoeksgeneesmiddelen zijn onder meer:
a. Een deelnemer komt niet in aanmerking voor PVd als controletherapie als een van de volgende aanwezig is:
- Eerdere behandeling met pomalidomide gehad.
- Voldoet niet aan de criteria voor herbehandeling met bortezomib (het niet bereiken van ten minste PR ten opzichte van eerdere bortezomib-behandeling, of progressie volgens IMWG-criteria bij therapie of binnen 6 maanden na stopzetting van eerdere bortezomib-behandeling).
- Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor pomalidomide of bortezomib (intolerantie gedefinieerd als stopzetting van de eerdere therapie vanwege een bijwerking die verband houdt met pomalidomide of bortezomib).
- Graad 1 perifere neuropathie met pijn of graad ≥ 2 perifere neuropathie zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE versie 5.0
- Kreeg een sterke CYP3A4-inductor binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
b. Een deelnemer komt niet in aanmerking voor Kd als controletherapie als een van de volgende aanwezig is:
- Eerder behandeld met carfilzomib.
- Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een gemiddelde systolische bloeddruk >159 mmHg of diastolische bloeddruk >99 mmHg ondanks optimale behandeling (gemeten volgens de richtlijnen van de European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2018 (Williams 2018).
- Graad 2 perifere neuropathie met pijn of graad ≥ 3 perifere neuropathie zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE versie 5.0
- Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor carfilzomib (intolerantie gedefinieerd als eerdere stopzetting van de therapie vanwege een bijwerking die verband houdt met carfilzomib).
3. Deelnemers worden uitgesloten bij intolerantie voor dexamethason.
4. De volgende eerdere antimyeloomtherapie gekregen, binnen de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. zoals gespecificeerd in het protocol.
5. Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken na Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. of als de deelnemer van plan is dergelijke vaccins tijdens het onderzoek te krijgen. Vaccins die zijn goedgekeurd of goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen en niet-levende vaccins (bijvoorbeeld griep) zijn toegestaan.
6. Betrokkenheid van het CZS of klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom. Als een van beide wordt vermoed, zijn negatieve MRI van de hele hersenen en lumbale cytologie vereist.
7. Plasmacelleukemie op het moment van screening, Waldenström's macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen), of primaire amyloïde lichte keten-amyloïdose.
8. Myelodysplastisch syndroom of actieve maligniteiten (dwz progressie of verandering van de behandeling in de afgelopen 24 maanden) anders dan recidiverend/refractair multipel myeloom. Voor uitzonderingen zie protocol.
9. Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of toevallen binnen 6 maanden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
10. Aanwezigheid van de volgende hartaandoeningen.
a. Instabiele angina of New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen (bijlage 11)
b. Myocardinfarct of coronaire bypass-transplantaat ≤6 maanden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
c. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope, niet verondersteld vasovagaal van aard te zijn of als gevolg van uitdroging
d. Ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante ECG-afwijkingen
e. TTE- of MUGA-scan met linkerventrikelejectiefractie <40%.
11. Deelnemer heeft een grote operatie ondergaan of had significant traumatisch letsel binnen 2 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , of zal niet volledig hersteld zijn van een operatie, of heeft een grote operatie gepland gedurende de tijd dat de deelnemer naar verwachting zal worden behandeld in het onderzoek.
13. Seropositief voor hepatitis B: gedefinieerd door een positieve test voor HbsAg.
14. Actieve hepatitis C-infectie zoals gemeten door positieve HCV-RNA-testen.
15. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus met 1 of meer van de volgende symptomen:
a. Geschiedenis van AIDS-definiërende aandoeningen
b. CD4-telling &lt;350 cellen/mm3
c. Detecteerbare viral load tijdens screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
d. Geen zeer actieve antiretrovirale therapie krijgen
e. Had een verandering in antiretrovirale therapie binnen 6 maanden na aanvang van screening
f. Antiretrovirale therapie krijgen die de studiebehandeling kan verstoren, zoals beoordeeld na overleg met de sponsor.
16. Elke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het belang van de deelnemer zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.

Raadpleeg het protocol voor de volledige Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Groep A (Teclistamab monotherapie) Op basis van de resultaten van onderzoek 64007957MMY1001 (MajesTEC-1), heeft teclistamab monotherapie een hoge mate van diepe en duurzame respons aangetoond bij zwaar voorbehandelde patiënten. Aangezien teclistamab afhankelijk is van het immuunsysteem van de patiënt, wordt onderzocht of het ontvangen van teclistamab monotherapie bij eerdere therapielijnen zou kunnen leiden tot betere antimyeloomeffecten. De onderzoekspopulatie voor onderzoek 64007957MMY3006 (MajesTEC-9) heeft een grote onvervulde medische behoefte omdat alle patiënten gerecidiveerd of refractair myeloom zullen hebben en eerdere therapie zal hebben bestaan uit een anti-CD38 monoklonaal antilichaam en lenalidomide, wat toekomstige behandelingsopties beperkt. De deelnemers zullen gedurende het hele onderzoek nauwgezet worden gecontroleerd op zowel veiligheid als klinisch voordeel. De geplande risicobeperkende maatregelen voor de experimentele groep omvatten: implementatie van opstapdoses teclistamab en voorbehandelingsmedicatie voor de eerste 3 doses teclistamab om het risico op of de ernst van CRS te verminderen; verstrekking van specifieke controlerichtsnoeren voor deelnemers tijdens de eerste paar doses teclistamab wanneer het risico op CRS het grootst is. ICANS is een potentieel risico voor T-cel-redirector therapie, die vaak gelijktijdig met of na CRS wordt waargenomen. De bovengenoemde risicobeperkende maatregelen voor CRS zullen ook het risico op ICANS in verband met teclistamab aanpakken. Andere maatregelen omvatten de specificatie van aanbevolen bijkomende therapieën, waaronder antimicrobiële profylaxe om het infectierisico te verminderen en strategieën voor het beheren van potentiële toxiciteit. Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om de risico's voor de deelnemers aan dit onderzoek tot een minimum te beperken, worden de potentiële risico's die zijn vastgesteld voor teclistamab monotherapie gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die kunnen worden geboden aan deelnemers met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom. Groep B (Door de onderzoeker te kiezen PVd of Kd) Gunstige baten- en risicoprofielen voor PVd en Kd zijn aangetoond. Kd is zowel in de VS als in de EU goedgekeurd en PVd is in de EU goedgekeurd voor deze patiëntenpopulatie.

De onderzoeksbehandeling zal worden toegediend volgens cycli van 28 dagen voor teclistamab (groep A) en Kd (groep B). Voor PVd (groep B) zal de onderzoeksbehandeling worden toegediend volgens cycli van 21 dagen. Op het moment van screening moet de onderzoeker verklaren of de deelnemer zal worden behandeld met PVd of Kd indien zij worden gerandomiseerd naar groep B. Het protocol bevat geschiktheidscriteria met betrekking tot de keuze van de onderzoeker voor PVd of Kd. Teclistamab monotherapie (groep A) Teclistamab SC in cycli van 28 dagen PVd (groep B) ; cyclus van 21 dagen Pomalidomide, Bortezomib en Dexamethason Kd (groep B) Omvat 2 doseringsopties (een of tweemaal per week) in cycli van 28 dagen Carfilzomib en Dexamethason