MATISSE

Door middel van deze trial willen we de werkzaamheid van neoadjuvante immunotherapie in de vorm van nivolumab al dan niet in combinatie met ipilimumab bepalen bij patiënten met een cutaan plaveiselcelcarcinoom in een gevorderd stadium (III-IVa), voorafgaand aan de standaardbehandeling bestaande uit een operatie met of eventueel radiotherapie. Met deze studie hebben we de kans een klinisch significant en relevant voordeel te bereiken in termen van lokale controle en overleving in een patiëntengroep met een slechte prognose. Daarnaast zijn we voornemens om met translationeel onderzoek te kijken hoe dezelfde tumor op verschillende tijdstippen reageert op immunotherapie. Zo hopen wij in de toekomst de prognose van patiënten met deze vorm van kanker te verbeteren en de optimale timing van immunotherapie en chirurgie vast te stellen. (zie ook de objectives in het protocol)

Dit is een 2-armige fase lI studie waarin 40 patiënten 1:1 worden gerandomiseerd in arm A: nivolumab (3 mg/kg, week 0 en week 2) of arm B: combinatie van nivolumab (3 mg/kg in week 0 en 2) plus ipilimumab (1 mg/kg, alleen in week 0), neoadjuvant aan standaardbehandeling bestaande uit chirurgie met of zonder adjuvante ratiotherapie.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patienten met: 1) Een leeftijd van 18 jaar of ouder 2) Histologisch of cytologisch bevestigd primair of recidiverend stadium III-IVa cutaan PCC op het gehele lichaam OF Histologisch cytologisch bevestigd stadium I-II cutaan PCC in het geval van: - aanwezigheid van multifocale ziekte waarvoor uitgebreide en of mutilerende chirurgie nodig is (bijvoorbeeld (bijna) gehele scalp resectie). - aanwezigheid in een anatomische lokalisatie waarbij uitgebreide of mutilerende chirurgie nodig is (orbita exenteratie) 3) WHO 0-1 We verwachten 40 patienten te includeren in 2.5-3 jaar tijd. * zie ook de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. van het protocol.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) 18 jaar of ouder
2) Histologisch of cytologisch bevestigd primair of recidiverend stadium III-IVa cutaan PCC op het gehele lichaam
OF
Histologisch cytologisch bevestigd stadium I-II cutaan PCC in het geval van:
- aanwezigheid van multifocale ziekte waarvoor uitgebreide en of mutilerende chirurgie nodig is (bijvoorbeeld (bijna) gehele scalp resectie).
- aanwezigheid in een anatomische lokalisatie waarbij uitgebreide of mutilerende chirurgie nodig is (orbita exenteratie)
3) WHO 0-1

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. PCC afstandsMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
2. Mucosaal PCC (bijv. anus, vulva, penis, mucosale deel van de lip)
3. Patiënten voor wie standaardbehandeling bestaat uit definitieve (brachy) radiotherapie.
4. Primaire of recidiverend cutaan PCC wat gelokaliseerd is in een gebied waar in het verleden bestraald is
5. Eerder behandeling met anti-CTLA4 of anti-PD1 immunotherapie
6. Bekend met HIV of AIDS
7. Hepatitis B of C (positief getest op HBsAG of HCV Ab)
8. Bekend met autoimmuunaandoeningen (voor uitzonderingen zie paragraaf 4.3 van het protocol)
9. Zwangerschap of borstboeding

In onze voorgestelde studie zullen alle patiënten met stadium III-IVa cutaan PCC neo-adjuvant immuunotherapie ontvangen voorafgaand aan standaardbehandeling. Gebaseerd op de meest recente literatuur, zoals beschreven in de achtergrond en het protocol, kan deelname aan deze studie leiden tot betere klinische uitkomsten in termen van regionale controle, ziekte vrije overleving en overleving. In de studie van Midgen, ontwikkelde 42% van de patiënten met op afstand gemastaseerd cutaan PCC graad 3 of 4 bijwerkingen na toediening van cemiplimab (3 mg/kg) elke twee weken gedurende een follow-up van 7.9 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (dit kwam voor in 27% van de patiënten), vermoeidheid (24%), misselijkheid (17%), constipatie (15%) en uitslag (15%). In een andere studie, bestaande uit patiënten met een longcarcinoom die de combinatie behandeling van nivolumab 3 mg/kg (elke 2 weken, mediaan 8.5 doses ontvangen) en ipilimumab 1 mg/kg (elke 6 weken, mediaan 3 doses ontvangen) ontvingen ontwikkelde 29% graad 3 of hoger behandeling gerelateerde bijwerkingen. The patiëntkarakteristieken (leeftijd, risicofactoren, morbiditeiten) van de twee hierboven beschreven studies zouden relatief vergelijkbaar kunnen zijn met de toekomstige patiënten van onze studie. Dus het is mogelijk dat de verwachte bijwerkingen van onze patiëntpopulatie overeenkomen met deze twee studies. Echter, is de totale behandelduur in de MATISSE trial aanzienlijk korter. Het aantal toedieningen en de totale behandelperiode in onze studie zal meer vergelijkbaar zijn met de trial van Gross et al, van wie de eerste resultaten recent zijn gepresenteerd. In deze trial kwam geen uitstel chirurgie voor en er werden alleen graad 1 en 2 bijwerkingen beschreven in 20 patiënten met stadium III-IVa cutaan PCC die neo-adjuvant anti-PD1 (cemiplimab) ontvingen voorafgaand aan chirurgie. In de afgelopen jaren heeft ons ziekenhuis de ervaring opgedaan om toediening van neo-adjuvante immunotherapie (bestaande uit de combinatie nivolumab + ipilimumab) voldoende te beheersen zonder dat daarbij uitstel van chirurgie optrad. In de fase I-B IMCISION trial ondergingen alle 36 patiënten (waarvan er 26 werden behandeld met nivolumab + ipilimumab) met uitgebreid hoofd en nek PCC de operatie op het vooraf geplande moment zonder onverwachte problemen in de wondgenezing. In de OPACIN-neo trial, werd de operatie bij maar 3 van de 86 patiënten uitgesteld vanwege studiebehandeling gerelateerde bijwerkingen en in de OPACIN trial werden alle patiënten in de neo-adjuvante arm (n=10) geopereerd op het vooraf geplande moment. Uit voorzorg voor de oude patiëntpopulatie met PCC , zal onze studie de combinatie geven van nivolumab (3 mg/kg) met of zonder ipilimumab (1 mg/kg) in de week 0 en nivolumab (3 mg/kg) monotherapie in de week 2, dit in tegenstelling tot de OPACIN en de OPACIN-neo trial (2 van de 3 behandelarmen) die de combinatie van nivolumab en ipilimumab elke 3 weken (dus in week 1 en 4) gaven. De immunotherapie in onze studie zal 4 weken (nivolumab al dan niet in combinatie met ipilimumab) of twee weken (nivolumab) voor chirurgie worden toegediend, zodat patiënten genoeg tijd hebben om te herstellen van eventuele acute bijwerkingen. Concluderend zijn wij ervan overtuigd dat in onze voorgestelde studie de verwachte bijwerkingen te beheersen zijn en niet zullen resulteren in uitstel van chirurgie. Patiënten zullen voor deze trial twee extra tumorbiopten en twee extra lymfeklierbiopten ondergaan onder lokale verdoving. Het is onze ervaring dat patiënten tijdelijk lichte klachten kunnen hebben als gevolg van de extra biopten onder lokale verdoving met een zeer klein (<1%) vergroot risico op bloeding en infectie achteraf. De lymfeklierbiopten zijn niet verplicht voor deelname aan de studie. In totaal zal er zesmaal extra bloed afgenomen worden in twee jaar tijd. De bloedafnames en de tumor- en lymfeklierbiopten zullen op dezelfde momenten plaatsvinden. De belasting van de extra PET-scan is geschat op 5 mSv voor 200 MBq FDG + 3 mSv voor lage dosis CT = 8 mSv. Deze doses vallen binnen het bereik van normale diagnostische procedures en vallen in risicocategorie IIIa (gerechtvaardigd onderzoek bij gezonde volwassenen met het oog op het voorkomen of genezen van ziekten in de toekomst) van de Nederlandse commissie voor stralingsdosimetrie. Daarnaast zullen er twee extra (functionele) MRI scans gemaakt worden in week 2 en week 3-4. De extra-MRI scan in week 2 is optioneel en niet verplicht voor studiedeelname. De duur van een (f)MRI is iets langer dan een normale MRI scan. Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. vragenlijsten zullen ingevuld worden bij start, voor chirurgie in week 4 en tijdens follow up (6x). Het duurt maximaal 30 minuten om de vragenlijsten in te vullen. Concluderend is dit een laag risico studie waarbij 2 extra ziekenhuis bezoeken nodig zijn voor deelname naast de twee bezoeken waar de immunotherapie wordt toegediend. Zie de figuren in het protocol voor een overzicht van de extra afnames met de bijbehorende tijdspunten.

Arm A: nivolumab 3 mg/kg in week 0 en 2 Arm B: combinatie van nivolumab 3 mg/kg in week 0 en 2 + ipilimumab in 1 mg/kg in week 0 Beide armen worden neo-adjuvant toegediend aan standaardbehandeling in week 4 (28 dagen). Adjuvante radiotherapie start indien nodig 4-6 weken na chirurgie.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis