MCLA-129-CL01

Fase 1 - Primaire doelstelling Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en/of aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose, RP2D) van MCLA-129 als enkelvoudig middel bij patiënten met NSCLC, GC/GEJ adenocarcinoom, HNSCC of ESCC, met ziekteprogressie na eerdere behandeling voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Fase 1 - Secundaire doelstellingen - Het beoordelen van voorlopige antitumoractiviteit voor wat betreft beste totale respons (best overall response, BOR), totale responspercentage (overal respons rate, ORR), percentage ziektecontrole (disease control rate, DCR) en duur van respons (duration of response, DoR). - Evalueren van de progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en algehele overleving (overall survival, OS). - Het kenmerken van de farmacokinetiek (FK) van MCLA-129, waaronder de ontwikkeling van een populatie-FK-model. - Het beoordelen van veranderingen in cytokinen na toediening van MCLA-129. - Het beoordelen van de immunogeniciteit Fase 2 - Primaire doelstelling Het evalueren van de ORR in moleculair gedefinieerde populaties van gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren, waaronder NSCLC, GC/GEJ-adenocarcinoom en andere geselecteerde solide tumoren, geselecteerd op basis van hun moleculair profiel. Fase 2 - Secundaire doelstellingen - Het beoordelen van voorlopige antitumoractiviteit voor wat betreft BOR, DCR en DoR. - Het beoordelen van PFS en OS. - Het kenmerken van de veiligheid en verdraagbaarheid van MCLA-129 aan de RP2D. - Het kenmerken van de FK van MCLA-129, waaronder de ontwikkeling van een populatie-FK-model. - Het beoordelen van de immunogeniciteit

Een open-label fase 1/2-onderzoek in meerdere centra zal worden uitgevoerd met een aanvankelijk dosisescalatiegedeelte om de MTD en/of de RP2D van MCLA-129 als monotherapie te bepalen bij patiënten met NSCLC (met een activerende EGFR-mutatie of activerende c-MET-mutatie/amplificatie), GC/GEJ-adenocarcinoom (met een EGFR- of c-MET-amplificatie) of HNSCC of ESCC (alle), en die progressie hebben gehad na eerdere behandeling voor gevorderde/metastatische ziekte gekregen te hebben. Zodra de RP2D is bepaald, zal een cohortuitbreidingsdeel ter evaluatie van MCLA-129 als monotherapie worden gestart om de ORR aan de RP2D te beoordelen in geselecteerde moleculair gedefinieerde populaties van gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren, waaronder NSCLC (gedefinieerd volgens het EGFR/c-MET moleculair profiel), GC/GEJ-adenocarcinoom en andere solide tumoren (met EGFR amplificatie of hoog niveau c-MET). Aanvullende werkzaamheidsparameters zullen worden beoordeeld, en de veiligheid, farmacokinetiek (FK), cytokinen en immunogeniciteit van MCLA-129 als monotherapie zullen worden gekenmerkt, en retrospectieve biomarkeranalyses, waaronder evaluatie van EGFR- en c-MET-doelexpressie, zullen worden uitgevoerd. De opdrachtgever en onderzoekers zullen de gegevens gedurende de hele studie beoordelen en de opdrachtgever zal samen met de onderzoekers beslissen over dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT's), toevoeging van extra patiënten, dosisescalatie, opening van uitbreidingscohorten en ad hoc veiligheidsbeslissingen, waaronder de wijziging van dosisverhogingen en doseringsfrequentie. DOSISESCALATIE In het dosisescalatiefase 1-gedeelte zal MCLA-129 worden toegediend met toenemende dosissen aan patiënten met NSCLC met een activerende EGFR-mutatie (TKI-sensibiliserende mutaties en/of goedgekeurde TKI-resistente mutaties) of een activerende c-MET-mutatie (exon 14- overslaande)/amplificatie (MET/CEP7 > 5 of cfDNA ≥ 2 kopieën), patiënten met GC/GEJ-adenocarcinoom met een activerende EGFR-amplificatie (EGFR/CEP7 ≥ 2 of cfDNA ≥ 8 kopieën) of c-MET-amplificatie (MET/CEP7 > 5 of cfDNA ≥ 2 kopieën), of patiënten met HNSCC of ESCC (alle), die in alle gevallen progressie vertoonden na eerdere behandeling voor gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte. Allometrische schaalvergroting van een preklinisch FK-model werd gebruikt om blootstelling aan MCLA- 129 bij mensen te voorspellen. De startdosis MCLA-129 is 100 mg (vlakke dosis, intraveneus) eenmaal per 2 weken (q2w), met cycli van 4 weken (28 dagen). Er zijn vijf dosisniveaus gepland om als volgt te worden onderzocht: 100, 300, 600, 1000 en 1500 mg. Tijdens dosisescalatie worden cohorten van deelnemers behandeld met MCLA-129 totdat de MTD wordt bereikt of (een) lagere aanbevolen dosis(sen) wordt/worden vastgesteld. De dosisescalatie zal geleid worden door een adaptief Bayesiaans logistieke regressiemodel (BLRM), volgens het principe 'escalatie met overdoseringscontrole'. In de loop van de dosisescalatie kunnen extra cohorten van maximaal 6 patiënten worden ingeschreven aan gelijk welk gepland of gemiddeld dosisniveau onder het volgende dosisniveau of de MTD, om de veiligheid, FK en/of farmacodynamische activiteit beter te kenmerken. De inschrijving begint op dosisniveau 1 (MCLA-129, 100 mg q2w) met de optie om te escaleren of te deescaleren aan hogere dosissen, op basis van gedefinieerde criteria. DLT's die optreden tot en met dag 28 zullen leidend zijn voor dosisescalatie/de-escalatie en bepaling van de RP2D of MTD. Als het laagste dosisniveau niet veilig wordt geacht, wordt de inschrijving stopgezet. De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis die naar verwachting geen DLT veroorzaakt bij ≥ 33% van de patiënten in de eerste 28 dagen van behandeling met MCLA-129 tijdens het dosisescalatiegedeelte van de studie. Op basis van de BLRM biedt de MTD de hoogste posterieure waarschijnlijkheid om binnen het beoogde DLT-percentage (16% tot < 33%) te vallen, waarbij de posterieure waarschijnlijkheid van overmatige toxiciteit (≥ 33%) minder dan 25% bedraagt. De RP2D wordt gedefinieerd als de dosis aan of onder de MTD, rekening houdend met beschikbare gegevens voor FK, farmacodynamische activiteit en voorlopige antitumoractiviteit. Dosisbeperkende toxiciteit Gelijk welke van de volgende klinische bijwerkingen (AE's) en/of afwijkende laboratoriumwaarden, met uitzondering van die bijwerkingen die duidelijk verband houden met ziekteprogressie of bijkomende ziekte die optreden tijdens de eerste cyclus (28 dagen), worden beschouwd als een DLT:  Hematologische toxiciteiten van: - neutropenie van graad 4 (absoluut aantal neutrofielen [ANC] <0,5 x109 cellen/l) voor ≥7 dagen - febriele neutropenie van graad 3-4 - trombocytopenie van graad 3, gelinkt aan bloedingsepisoden - trombocytopenie van graad 4 - andere hematologische toxiciteit van graad 4  Gelijk welke infusiegerelateerde reacties (IRR) van graad 4 en IRR's van graad 3 die ofwel langdurig (d.w.z. niet snel reageren op symptomatische medicatie en/of korte onderbreking van de infusie) of terugkerend zijn (terugkeer van symptomen na aanvankelijke verbetering).  Steven-Johnson-syndroom (SJS), ongeacht graad of duur.  Gelijk welke leverfunctieafwijkingen die voldoen aan de definitie van de wet van Hy.  Toename tot graad 4 van amylase of lipase, ongeacht de duur.  Andere niet-hematologische bijwerkingen en laboratoriumtoxiciteiten van graad 3-4, met uitzondering van: - huidtoxiciteit van graad 3 die binnen 2 weken herstelt tot graad ≤2 met optimale behandeling - diarree, misselijkheid en/of braken van graad 3 die binnen 3 dagen herstelt tot graad ≤ 1 of de baseline met optimale behandeling - elektrolytafwijkingen van graad 3 die binnen 48 uur verdwijnen met optimale behandeling, en andere afwijkende laboratoriumwaarden zonder geassocieerde klinisch significante tekenen en symptomen die herstellen tot graad ≤ 1 of de baseline met passende behandeling of supplementatie binnen 72 uur na aanvang van de behandeling.  Gelijk welke bijwerking die resulteert in een dosisvertraging of -onderbreking die de volgende 2 toedieningen van het studiegeneesmiddel voorkomt. DOSISUITBREIDING Zodra de RP2D is bepaald, kunnen de geplande uitbreidingscohorten in het fase 2-deel worden gestart. De veiligheid van de RP2D wordt bevestigd tijdens de dosisuitbreiding bij de eerste 12 patiënten die gedurende ten minste 2 cycli worden behandeld in gelijk welke van de geplande uitbreidingscohorten. Antitumoractiviteit van MCLA-129 als monotherapie zal worden beoordeeld voor wat betreft ORR, en een evaluatie van andere werkzaamheidsparameters, veiligheid, verdraagbaarheid, FK, immunogeniciteit en biomarkers zal worden uitgevoerd. De volgende cohorten van lokaal gevorderd niet-reseceerbaar/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd solide tumoren waaronder NSCLC (gedefinieerd wat betreft EGFR/c-MET moleculair profiel), GC/GEJ-adenocarcinoom en andere solide tumoren (met EGFR-amplificatie of hoog niveau c-MET) kunnen worden geopend:  Cohort A: NSCLC met een EGFR exon 20-insertie  Cohort B: NSCLC met een verworven EGFR C797S TKI-resistentiemutatie  Cohort C: NSCLC met een c-MET-amplificatie (c-MET/CEP7 > 5 kopieën of cfDNA ≥ 2 kopieën)  Cohort D: GC/GEJ-adenocarcinoom of andere geselecteerde solide tumoren met een EGFRamplificatie (EGFR/CEP7 ≥2 of cfDNA ≥ 8 kopieën) of een c-MET-amplificatie (c-MET/CEP7 > 5 kopieën of cfDNA ≥ 2 kopieën) Aanvankelijke inschrijving per cohort zal worden beperkt tot 20 patiënten. Als ten minste 3 patiënten per cohort een bevestigde respons hebben, kan het cohort worden uitgebreid tot een totaal van maximaal 40 patiënten om de klinische activiteit verder te kenmerken.

Onderzoekspopulatie

Patiënten van geselecteerde moleculair gedefinieerde populaties van gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren waaronder NSCLC (met een activerende EGFR-mutatie of activerende c-MET-mutatie/amplificatie), GC/GEJ-adenocarcinoom (met een EGFR- of c-MET-amplificatie) of HNSCC of ESCC (alle).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het begin van gelijk welke
studieprocedures.
2. Leeftijd ≥18 jaar bij ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren met bewijs van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of lokaal
gevorderde niet-gereseceerde ziekte die ongeneeslijk is.
4. Beschikbaarheid van gearchiveerd of een vers tumorweefselstaal.
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 aan de hand van radiologische methoden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 0 of 1.
7. Levensverwachting ≥ 12 weken, volgens de onderzoeker.
8. Organen werken voldoende

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel die onbehandeld of symptomatisch zijn, of bestraling,
operatie of voortgezette behandeling met steroïden (> 10 mg prednison of equivalent) vereisen om de
symptomen binnen 14 dagen na opname in de studie onder controle te brengen.
2. Bekende leptomeningeale betrokkenheid.
3. Deelname aan een andere klinische studie of behandeling met een experimenteel geneesmiddel
binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
4. Eerdere behandeling met een bispecifiek EGFR-c-MET-antilichaam.
5. Systemische antikankerbehandeling of immunotherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden,
afhankelijk van wat korter is, van de eerste dosis studiegeneesmiddel. Voor cytotoxische middelen
met ernstige vertraagde toxiciteit (bijv. mitomycine C, nitroso-urea) is een uitwasperiode van 6
weken vereist. Let op: Voor middelen met een lange halfwaardetijd vereist inschrijving voorafgaand
aan de vijfde halfwaardetijd goedkeuring van de opdrachtgever.
6. Zware operatie of radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het
studiegeneesmiddel. Patiënten die
op gelijk welk moment eerdere radiotherapie kregen op tot ≥ 25% van het beenmerg komen niet in
aanmerking.
7. Aanhoudende klinisch significante toxiciteiten van graad >1 in verband met eerdere antineoplastische
behandelingen (met uitzondering van alopecia); stabiele sensorische neuropathie ≤ graad 2 volgens
NCI-CTCAE v5.0 en hypothyreoïdie ≤ graad 2 die stabiel is bij hormoonvervanging zijn toegestaan.
8. Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreactie of gelijk welke toxiciteit toegeschreven aan menselijke
eiwitten of gelijk welke van de hulpstoffen die permanente stopzetting van deze middelen
rechtvaardigde.
9. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire ziekte.
10. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, waaronder geneesmiddelgeïnduceerde interstitiële
longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met langdurige steroïden of andere
immuunonderdrukkende middelen nodig is binnen 1 jaar.
11. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van niet-basaalcelcarcinomen van de huid of in
situ carcinoom van de baarmoederhals, tenzij de tumor werd behandeld met genezende of palliatieve
intentie en naar het oordeel van de onderzoeker, met instemming van de opdrachtgever, de eerdere
of gelijktijdige maligniteit geen invloed heeft op de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid
van het studiegeneesmiddel.
12. Huidige dyspneu in rust van gelijk welke oorsprong, of andere ziekten waarvoor continue
zuurstoftherapie nodig is.
13. Huidige ernstige ziekte of medische aandoeningen waaronder, maar niet beperkt tot,
ongecontroleerde actieve infectie, klinisch significante long-, metabolische of psychiatrische
aandoeningen.
14. Actieve hepatitis B-infectie (HBsAg-positief) zonder antivirale behandeling. Let op: Patiënten met
actieve hepatitis B (HBsAg-positief) moeten een antivirale behandeling krijgen met lamivudine,
tenofovir, entecavir of andere antivirale middelen, te beginnen ten minste ≥ 7 dagen voorafgaand
aan de start van de studiebehandeling. Patiënten met antecedenten van hepatitis B (anti-HBcpositief,
HBsAg- en HBV-DNA-negatief) komen in aanmerking.
15. Positieve test voor hepatitis C ribonucleïnezuur (HCV RNA); Let op: Patiënten bij wie HCV-infectie
spontaan verdween (positief voor HCV-antilichamen zonder detecteerbaar HCV-RNA) of patiënten die
een
aanhoudende virologische respons behaalden na antivirale behandeling en afwezigheid aantonen van
detecteerbaar HCV RNA ≥ 6 maanden (met gebruik van IFN-vrije regimes) of ≥ 12 maanden (met
gebruik van IFN-gebaseerde regimes) na stopzetting van antivirale behandeling, komen in aanmerking.
16. Bekende voorgeschiedenis van hiv (hiv 1/2-antilichamen). Een hiv-test is niet verplicht, tenzij
verplicht door de lokale gezondheidsinstantie of regelgeving.

MCLA-129 kan uw kanker behandelen, maar zeker is dat niet. Op elk moment tijdens dit onderzoek kan uw kanker terugkomen of verslechteren. Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben: - U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van het onderzoeksmiddel en de onderzoeksbezoeken en -procedures, zoals beschreven in paragraaf 6 en bijlage D. - U kunt last hebben van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld: bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een bloeduitstorting krijgen. - Meedoen aan het onderzoek kost u extra tijd. - U moet opgenomen worden in het ziekenhuis. Of langer dan normaal. - U moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.

MCLA-129 wordt toegediend als een i.v. infuus, eenmaal per 2 weken (q2w) met cycli van 4 weken.