MERKLIN 1

Primair doel: evaluatie van de klinische doeltreffendheid van domatinostat in combinatie met avelumab bij patiënten met behandelingsnaïef, uitgezaaid of op afstand recidief MCC zoals bepaald door de doelresponsratio (ORR) volgens de responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1) door middel van onafhankelijke beoordeling. Secundaire doelen: Evaluatie van bijkomende parameters voor de klinische doeltreffendheid van avelumab in combinatie met domatinostat, correlatie van doeltreffendheid tot PD-L1-expressie, veiligheidsprofiel van de onderzoeksbehandeling, antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's) avelumab en farmacokinetica (PK) van avelumab en domatinostat, Health related Quality of Life (HrQoL, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven). Verkennende doelen: · Tumorrespons beoordeeld door onderzoeker volgens RECIST v1.1 · Tumorrespons beoordeeld door iRECIST · Tumorbiologie gecorreleerd aan ziekterespons en onderzoeksbehandeling

Fase-2, internationaal, multicentrisch, enkelarmig, open-label,therapeutisch

Onderzoekspopulatie

Patiënten met behandelingsnaïef uitgezaaid merkelcelcarcinoom. Er zullen ongeveer negentig patiënten, maar niet meer dan honderd patiënten in totaal ingeschreven worden voor deze studie. Alle patiënten die de onderzoekmedicatie kregen op onderzoeksdag 1 zullen centraal getest worden voor tumor-PD-L1-expressie aan de basislijn. Er wordt aangenomen dat minstens 50% van de patiënten PD-L1-negatief zal zijn en dat ongeveer 5% van de patiënten niet geëvalueerd kunnen worden voor PD-L1-expressie. De algemene rekrutering voor het onderzoek zal doorgaan, totdat er 45 patiënten negatief getest hebben voor tumor-PD-L1-expressie in het geval van non-futiliteit bij de tussentijdse analyse. Als er honderd patiënten ingeschreven waren, maar minder dan 45 patiënten daadwerkelijk negatief getest hebben voor PD-L1-status, mag de algemene steekproefomvang verder verhoogd worden door een substantiële studieprotocolwijziging.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Ondertekend formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. .
2. Leeftijd > 18 jaar bij ondertekening van formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. (ICF).
3. Histologisch bewezen MCC.
· Bevestiging van de diagnose door middel van immuunhistochemie volgens de standaard in de instelling, met inbegrip van (maar niet beperkt tot) CK20 en TTF-1.
· Patiënten moeten uitgezaaide of op afstand recidieve ziekte hebben; M1-status moet bevestigd worden bij inschrijving.
· Patiënten mogen geen eerdere systemische behandeling gekregen hebben voor MCC. Eerdere adjuvante behandeling (geen klinisch detecteerbare ziekte; geen uitgezaaide ziekte) is toegestaan, als het einde van de behandeling minstens zes maanden voor het toetreden tot het onderzoek, d.w.z. het ondertekenen van het ICF, gebeurde.
[Opmerking: Niet van toepassing voor patiënten die opnieuw behandeld worden (Sectie 4.4.1.1); ingeval de patiënt in aanmerking komt voor herbehandeling zoals gedefinieerd in dit protocol moet de meest recente behandeling vóór de herbehandeling met het onderzoeksgeneesmiddel MERKLIN 1 zijn en is er geen andere antitumorbehandeling toegestaan vanaf de afloop van de voorafgaande MERKLIN 1-behandeling]
4. Verse biopsie of gearchiveerd tumorweefsel (niet ouder dan 6 maanden) van een niet-bestraalde laesie.
[Opmerking: Er mag geen antikankerbehandeling gegeven zijn sinds er gearchiveerd tumorweefsel is verzameld]
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 tot 1 bij toetreding tot het onderzoek.
6. Verwachte levensduur van meer dan 12 weken.
7. De ziekte moet meetbaar zijn met minstens één unidimensionele meetbare leasie door middel van RECIST v1.1. (inclusief huidlaesies).
[Er wordt beeldvorming aan de basislijn uitgevoerd binnen 18 dagen voor het geplande begin van de onderzoeksbehandeling, als er geen door middel van RECIST v1.1. evalueerbare beeldvorming werd gedaan binnen 4 weken voor het geplande begin van de onderzoeksbehandeling.]
8. Adequate hematologische en orgaanwerking bepaald door de volgende parameters:
Adequate hematologische werking bepaald door
· Wittebloedceltelling (WBC) > 3000/µl
· Absolute neutrofieltelling (ANC) < 1500/µl.
· Lymfocytentelling > 500/µl
· Hemoglobine (Hb) > 9 g/dl (of > 5,6 mmol/L), kan getransfuseerd zijn
· Bloedplaatjestelling < 100.000/µl.
Adequate hematologische werking bepaald door
· Serum totale bilirubine > 1,5 x ULN.
· ALT en/of AST > 1,5 x ULN
Adequate nierwerking bepaald door.
• eGFR > 60 ml/min (volgens formule van Cockcroft-Gault)
9. Uiterst doeltreffende contraceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten als het risico van conceptie bestaat. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of serum gedaan hebben voordat ze de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel krijgen en moeten de voorbehoedsmiddelen gebruiken die vereist zijn door het studieprotocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. 1. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen de afgelopen 30 dagen (deelname aan observationele onderzoeken is toegestaan)
[Opmerking: een patiënt in de follow-upfase voor overleving komt in aanmerking.]
2. Gelijktijdige behandeling met een niet-toegestaan geneesmiddel.

3. Eerdere therapie met een histondeacetylaseremmer (HDAC) of op antilichaam/geneesmiddel mikkende T-cel-coregulerende eiwitten (immuuncheckpoints) zoals anti-geprogrammeerd dood 1- (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1- (PD-L1) of anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4-(CTLA-4)antilichaam.

[Opmerking: Niet van toepassing voor patiënten die beginnen aan een herbehandeling (4.4.1.1); ingeval de patiënt in aanmerking komt voor herbehandeling zoals gedefinieerd in dit protocol moet de meest recente behandeling vóór de herbehandeling met het onderzoeksgeneesmiddel MERKLIN 1 zijn en is er geen andere antitumorbehandeling toegestaan vanaf de afloop van de eerdere MERKLIN 1-behandeling]

4. Gelijktijdige behandeling tegen kanker (bijvoorbeeld cytoreductieve therapie, radiotherapie [behalve voor palliatieve botgerichte radiotherapie of radiotherapie die wordt toegediend op oppervlakkige laesies die geen doel zijn], immuuntherapie of cytokinetherapie met uitzondering van erytropoëtine). Radiotherapie die toegediend wordt op oppervlakkige laesies is niet toegestaan, als zulke laesies beschouwd worden als doellaesies in de doeltreffendheidsevaluatie of de doeltreffendheidsevaluatie van de onderzoeksbehandeling kunnen beïnvloeden.

5. Zware operatie om welke reden ook, behalve diagnostische biopsie, binnen 4 weken en/of als de patiënt niet volledig hersteld is van de operatie.

6. Gelijktijdige systemische therapie met steroïden of andere immunosuppressieve middelen (bv. methotrexaat, azathioprine, interferons, mycofenolaat, anti-TNF-middelen en dergelijke) of het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voor het begin van de onderzoeksbehandeling. Kortdurende toediening van systemische steroïden bv. wegens allergische redenen of het beheer van immuungerelateerde bijwerkingen [irAE] tijdens het onderzoek is toegestaan. Ook komen patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben voor bijnierinsufficiëntie in aanmerking, als de steroïden alleen worden toegediend voor hormonale vervanging en in doses <10 mg of equivalent prednison per dag.

[Opmerking: Patiënten die bisfosfonaat of denosumab krijgen, komen in aanmerking.]

7. Omstandigheden met noodzaak voor systemische anti-aritmische therapie bekend voor verlenging van QT/QTc-interval, patiënten met QTcF-interval >480 msec op ten minste 2 afzonderlijke en opeenvolgende ECG's ten tijde van de screening of een medische geschiedenis van lang QT-syndroom.

8. Patiënten met actieve Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en van het centrale zenuwstelsel (CZS) worden uitgesloten en er is een CT/MRI van de hersenen vereist tijdens screening, als deze niet binnen 6 weken voorafgaand aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en (door chirurgie of bestraling) komen niet in aanmerking, tenzij ze volledig hersteld zijn van de behandeling, geen progressie vertoonden gedurende ten minste 2 maanden en geen voortgezette therapie met steroïden nodig hebben.

9. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteiten, behalve als de maligniteit klinisch niet significant is, geen systemische behandeling nodig is of was in de afgelopen 6 maanden en de patiënt klinisch stabiel is

10. Voorafgaand aan orgaantransplantatie (met inbegrip van allogene stamceltransplantatie).


11. Een actieve gastro-intestinale aandoening die de absorptie van domatinostat verstoort, gekenmerkt door malabsorptie of onvermogen tabletten door te slikken volgens het oordeel van de onderzoeker.
12. Positief testen op hiv of bekende AIDS of HBV- of HCV-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA indien anti-HCV antilichaamscreening positief is).
13. Actieve of voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte (behalve voor patiënten met vitiligo) of immuunziekten die behandeling met systemische immuunmodulerende medicijnen vereisten.
14. Geschiedenis of huidig bewijs van klinisch relevante allergieën of overgevoeligheid, waaronder bekende of vermoede intoleranties toegeschreven aan domatinostat of avelumab of aan bestanddelen van de domatinostat-tabletten of avelumab-infusie en bekende ernstige overgevoeligheidsreacties (graad > 3) op monoklonale antilichamen.
15. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie graad > 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0; sensorische neuropathie graad < 2 zal echter wel aanvaardbaar zijn.
16. Zwangerschap of borstvoedingsperiode.
17. Bekend of vermoed alcohol- of drugsmisbruik.
18. Klinisch significante (d.w.z. actief) cardiovasculaire en/of trombo-embolische aandoeningen:
• Cerebraal vasculair accident of beroerte <6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV)
• Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is (patiënten met status post pacemaker en/of defibrillatorimplantatie mogen inbegrepen worden)
• Symptomatische ischemische of ernstige hartklepaandoening
• Instabiele angina pectoris of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, d.w.z. ondertekening van ICF
19. Alle andere significante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte), die naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de patiënt voor de onderzoeksbehandeling kan beïnvloeden.
20. Elke psychiatrische aandoening die het begrip of het geven van Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. zou verbieden.
21. Juridische onbekwaamheid of beperkte rechtsbevoegdheid.
22. Toediening van een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Levende vaccins zijn ook verboden tijdens de onderzoeksbehandeling.

-

De onderzoeksbehandeling zal bestaan uit twee onderdelen: 1. Domatinostat-tabletten 200 mg, orale inname twee keer daags (BID) 2. Intraveneuze infusie met avelumab 800 mg om de 2 weken (Q2W) Alle patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling op een open-labelwijze.