mHag UTA2-1-loaded PD-L silenced DC vaccination after allo SCT

Het hoofddoel van deze studie is om de veiligheid, toxiciteit en immunologische en klinische effectiviteit vast te stellen van een nieuwe behandelingsstrategie, waarin patienten na allogene transplnatatie zullen worden gevaccineerd met UTA2- antigen beladen DCs die niet meer in staat zijn om PD-L1/PDL-2 moleculen tot expressie te brengen. De behandeling zal toegepast worden bij patiënten met multipele myeloom, chronische lymfatische leukemie (CLL), B-cel Non-Hodgkin lymfomen en acute myeloid leukemie.

Het betreft een fasel/II onderzoek in een cohort van minimaal 11 en maximaal 17 allo-SCT patiënten. Het onderzoek cohort zal bestaan uit HLAA2 en UTA2-1 positieve patiënten, die een allotransplant ondergaan van een HLA identieke maar UTA2-1 negatieve donor. Voor de vaccinatie dienen de patienten geen acute GVHD ≥ graad 2 of extensieve chronische GVHD ontwikkeld te hebben, en geen immuun suppressieve behandeling hebben ontvangen 4 weken voor de vaccinatie. Studie is opgezet met als primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en veiligheid en immunologische effectiviteit van de behandeling. Studie Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en zijn: 1. CTC toxiciteits graad 3 en 4 2. acute en chronische GvHD 3. immune gevolgen, met inbegrip van het ontwikkelen van UTA2-1-specifieke T cel responses in het perifeer bloed. 4. klinische respons en duur van de respons

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De behandeling wordt toegepast bij patiënten met multipele Myeloom (MM), chronische lymfatische leukemie (CLL), B-cel Non-Hodgin lymfomen (NHL) en patiënten met acute myeloide leukemie (AML), die behandeld zijn met een allogene donor SCT. Patiënt en donor moeten beide HLA-A2.1 positief zijn en een incompatibiliteit in UTA2-1 antigen vertonen waarbij patiënt is positief en donor is negatief voor dit antigen. Patiënten met ≥ graad 2 GVHD, extensieve chronische GVHD en patiënten die behandeld worden met corticosteroïden, chemotherapie of met andere immune repressieve medicijnen zullen worden uitgesloten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. patiënten met multipele myeloom (MM), chronische lymfatische leukemie (CLL), non-Hodgkin Lymfoom (elke graad) of Acute Myeloide Leukemie (AML)
2. ontvanger en donor hebben een mismatch in UTA2-1 in de graft versus tumor (GvT) richting
(ontvanger UTA2-1 positief, donor UTA2-1 negatief).
4. ontvanger en donor zijn positief voor HLA-A * 0201
5. leeftijd 18-75 jaar
6. afwezigheid van acute GvHD > graad 2 of uitgebreide chronische GvHD
7. geen behandeling met immunosuppressieve drugs zoals prednison, cyclosporine A en MMF ten minste 4 weken voorafgaand aan de geplande vaccinatie datum.
8. who performance status 0-2
9. afwezigheid van ernstige cardiale lever, nieren, of metabole ziekte
10. schriftelijke toestemming

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. WHO performance 3-4
2. aanwezigheid van ernstige hart, lever, nier en metabole ziekte
3. snelle progressieve ziekte,
4. levensverwachting < 3 maanden

Belasting: Patiënten zullen worden behandeld en gecontroleerd op de polikliniek met wekelijks of 2 wekelijks intervallen voor de gebruikelijke controles waaronder lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek en -indien nodig- aanvullend röntgenonderzoek en beenmergpuncties . Extra studie procedures houden in: 3 DC vaccinaties met een interval van 2 weken en bloedafnames om de immunologische effecten te beoordelen: 40 ml bloed week -2 en ook op week 0,1,2,4, 6, 10,14 en 20 na de 1e vaccinatie. Risico van de vaccinatie is de inductie van Graft versus Host ziekte. In twee voorafgaande fase I/II studies met peptide beladen host of donor DCs trad geen GvHD en andere toxiciteit op. Omdat in de huidige studie een uitsluitend in hematopoietische cellen aanwezige antigen gebruikt wordt, verwachten we geen toxiciteit, maar kunnen dit niet geheel uitsluiten. Voordeel: Een DLI is de standaard behandeling voor patiënten die niet hebben gereageerd op allo SCT. Deze procedure is geassocieerd met een aanzienlijk risico op ernstige soms fatale GvHD. Als de voorgestelde behandeling effectief en veilig is kunnen zulke risicodragende verdere behandelingen vermeden worden.

Geschikte patiënten zullen, en na het afbouwen van immuun suppressieve GvHD-preventie behandeling, gevaccineerd worden mits ze 4 weken na stoppen van immuunsupressie geen aGvHD >graad 2 ontwikkelen. De vaccin bestaat uit in het laboratorium gekweekte en met UTA2-1 peptide beladen donor DCs, die bovendien, via een siRNA behandeling, niet meer instaat zullen zijn om PD-L1 en PDL2 moleculen tot expressie te brengen. DCs vaccines zullen toegediend worden met een totale dosis van minimaal 45 en maximaal 90x10^6 DCs; in 3 porties met twee weken intervallen. Patiënten zullen worden onderzocht op het optreden invloed op het immuunsysteem en het ontwikkelen van specifieke afweerreacties tegen de UTA2-1 antigen. Positieve uitkomsten van het onderzoek kunnen betekenen dat deze vaccinatie strategie een standaard behandeling wordt bij de behandeling van geschikte patiënten met kwaadaardige hematologische ziekten, met als uiteindelijk doel de kans op genezing te verhogen.