MK-7684A-005

Doel 1: Het vergelijken van MK-7684A met pembrolizumab alleen met betrekking tot ORR bij deelnemers met baarmoederhalskanker bij wie de tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen Doel 2: Het vergelijken van MK-7684A met pembrolizumab alleen met betrekking tot PFS deelnemers met baarmoederhalskanker bij wie de tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen Doel 3: Het beoordelen van MK-7684A alleen of in combinatie met andere antikankerbehandelingen met betrekking tot ORR bij deelnemers met geselecteerde solide tumoren, met uitzondering van degenen met baarmoederhalskanker bij wie de tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen

Dit is een niet gerandomiseerde (met uitzondering van Cohort A dat 1:1 gerandomiseerd is), multicenter, multicohort, open-label, fase 2 basket-onderzoek met MK-7684A, een co-formulering van vibostolimab (MK-7684) met pembrolizumab (MK-3475), in combinatie met of zonder andere kankerbehandelingen bij deelnemers met gevorderde solide tumoren Er zullen ongeveer 480 deelnemers aan het onderzoek worden toegewezen. Screeningsprocedures moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling worden afgerond. Geschikte deelnemers worden in cohort A1 willekeurig of in cohort A2 tot cohort G niet-willekeurig toegewezen aan een van de volgende onderzoeksinterventiegroepen, afhankelijk van het geselecteerde kankertype. Er wordt een veiligheidsinloop uitgevoerd om de verdraagbaarheid en RP2D van lenvatinib, 5‐FU/cisplatine en paclitaxel te bepalen, te gebruiken in combinatie met MK‐7684A. Aanvullende dosisniveaus zijn alleen opgenomen in de veiligheidsinloop om de dosisbepaling en identificatie van de RP2D af te ronden. De inschrijving kan worden uitgebreid in het geval dat tussenliggende dosisniveaus worden verkend tijdens de veiligheidsinloop om de RP2D voor lenvatinib, 5-FU/cisplatine en paclitaxel te identificeren, te gebruiken in combinatie met MK-7684A. Voortgezette toewijzing aan deze cohorten vindt alleen plaats als de startdosis (d.w.z. dosisniveau 0) wordt vastgesteld als de RP2D

Onderzoekspopulatie

Cohort A: plaveiselcelcarcinoom, adenoplaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom van de baarmoederhals dat progressie vertoont bij standaardbehandeling met chemotherapie met of zonder bestraling, maar mag niet behandeld zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie. Cohort A1: deelnemers van wie de tumoren PD-L1-positief zijn (CPS ≥ 1), zoals bepaald door het centraal laboratorium. Cohort A2: deelnemers van wie de tumoren PD-L1-negatief zijn (CPS < 1), zoals bepaald door het centraal laboratorium Cohort B: : endometriumkanker die progressie vertoonde na 1 eerder systemisch, op platina gebaseerd chemotherapieregime voor endometriumkanker, maar die niet behandeld mag zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling. Deelnemers kunnen tot 2 lijnen van op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen als 1 werd gegeven in het neoadjuvante of adjuvante behandelingskader. Cohort B1: deelnemers met endometriumkanker van wie de tumoren dMMR zijn, zoals bepaald door het centraal laboratorium. Cohort B2: deelnemers met endometriumkanker van wie de tumoren pMMR zijn, zoals bepaald door het centraal laboratorium Cohort C: HNSCC dat als ongeneeslijk wordt beschouwd d.m.v. lokale behandelingen en waarvan de tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen Cohort D: niet-reseceerbaar galadenocarcinoom (galblaas- of galkanaal- [intrahepatisch of extrahepatisch] cholangiocarcinoom) dat progressie vertoont na 1 eerdere systemische behandeling, maar dat niet behandeld mag zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling Cohort E: adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of gevorderd/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd Siewert-type 1 adenocarcinoom van de GEJ (gedefinieerd als adenocarcinomen van de onderste slokdarm met het centrum binnen 1 cm tot 5 cm boven het anatomische GEJ) dat niet-reseceerbaar is en niet eerder is behandeld met systemische therapie, waaronder recidiverende anti-PD-1/PD-L1-behandeling, toegediend in recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd kader. Cohort F: lokaal bevestigde TNBC die ofwel lokaal recidiverend niet-reseceerbaar is, niet eerder behandeld is met chemotherapie en die niet genezend kan worden behandeld, of die geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd is en niet eerder behandeld werd met chemotherapie Cohort G: lokaal recidiverend niet-reseceerbaar of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd HCC

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft histologisch of cytologisch bevestigde, gevorderde (lokaal recidiverende niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde) solide tumor, als volgt:
- Cohort A: plaveiselcelcarcinoom, adenoplaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom van de baarmoederhals dat progressie vertoont bij standaardbehandeling met chemotherapie met of zonder bestraling, maar mag niet behandeld zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-therapie.
- Cohort B: endometriumkanker die progressie vertoonde na 1 eerder systemisch, op platina gebaseerd chemotherapieregime voor endometriumkanker, maar die niet behandeld mag zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling. Deelnemers kunnen tot 2 lijnen van op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen als 1 werd gegeven in het neoadjuvante of adjuvante behandelingskader.
- Cohort C: HNSCC dat als ongeneeslijk wordt beschouwd d.m.v. lokale behandelingen en waarvan de tumoren PD-L1 (CPS ≥ 1) tot expressie brengen, zoals bepaald door het lokale laboratorium met behulp van de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-assay.
- Cohort D: niet-reseceerbaar galadenocarcinoom (galblaas- of galkanaal- [intrahepatisch of extrahepatisch] cholangiocarcinoom) dat progressie vertoont na 1 eerdere systemische behandeling, maar dat niet behandeld mag zijn met eerdere anti-PD-1/PD-L1-behandeling.
- Cohort E: adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of gevorderd/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd Siewert-type 1 adenocarcinoom van de GEJ (gedefinieerd als adenocarcinomen van de onderste slokdarm met het centrum binnen 1 cm tot 5 cm boven het anatomische GEJ) dat niet-reseceerbaar is en niet eerder is behandeld met systemische therapie, waaronder recidiverende anti-PD-1/PD-L1-behandeling, toegediend in recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd kader.
- Cohort F: lokaal bevestigde TNBC, zoals gedefinieerd door de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen, die ofwel lokaal recidiverend niet-reseceerbaar is, niet eerder behandeld is met chemotherapie en die niet genezend kan worden behandeld, of die geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd is en niet eerder behandeld werd met chemotherapie.
- Cohort G: HCC met eender welke van de volgende criteria - radiologisch, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC, met uitzondering van fibrolamellaire, sarcomatoïde of gemengde cholangio-HCC-tumoren die niet eerder zijn behandeld met systemische therapie, waaronder anti-PD-1/PD L1-therapie. Radiografische bevestiging van de diagnose moet door het onderzoekscentrum worden bevestigd; radiologisch, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC, met uitzondering van fibrolamellaire, sarcomatoïde of gemengde cholangio-HCC-tumoren die niet eerder zijn behandeld met systemische therapie, waaronder anti-PD-1/PD L1-therapie. Radiografische bevestiging van de diagnose moet door het onderzoekscentrum worden bevestigd.

2. Heeft meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door BICR (alleen cohort A1) of door de onderzoeker/radioloog van het lokale centrum (alle andere cohorten). Laesies die in een eerder bestraald gebied zijn gelegen, worden beschouwd als meetbaar als in dergelijke laesies progressie is aangetoond.

3. Kan een nieuw verkregen kern- of excisiebiopt van een tumorlaesie of een gearchiveerd FFPE-tumorweefselblokje of objectglaasjes verstrekken voor bepaling van de biomarkerstatus (bijv. PD-L1, MMR, ER, PgR, BRCA en HER2/neu). Een nieuw verkregen biopt verdient de voorkeur, maar is niet vereist als gearchiveerd weefsel geschikt is voor analyse.

4. Is een man of vrouw van minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. .

5. Heeft een ECOG-performancestatus van 0 tot 1, zoals beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie.

6. Heeft een voorspelde levensverwachting van minstens 3 maanden.

7. Mannelijke deelnemers zijn geschikt voor deelname indien ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en tot minstens 95 dagen na de laatste dosis chemotherapie - zich onthouden van het doneren van sperma; zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als dit de gebruikelijke levensstijl is van de deelnemer en zijn voorkeur geniet (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om zich te blijven onthouden OF moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt dat zij azoöspermisch zijn (vasectomisch of secundair aan medische oorzaak).

8. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de volgende voorwaarden - is geen vrouw van vruchtbare leeftijd OF is een vrouw die zwanger kan worden en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer doeltreffend is (met een faalpercentage van &lt; 1% per jaar), of onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als dit de gebruikelijke levensstijl is en haar voorkeur geniet (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), zoals beschreven in bijlage 5 tijdens de interventieperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie. De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. het niet naleven van de anticonceptiemethode, recent gestart) beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

9. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) heeft gedocumenteerde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. /instemming verleend voor het onderzoek.

10. Heeft een voldoende gereguleerde BD met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BD ≤ 150/90 mmHg bij de screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan toewijzing.

11. Deelnemers met hiv-infectie moeten goed gecontroleerde hiv hebben met ART, gedefinieerd als - deelnemers die ART krijgen, moeten een CD4+ T-celtelling &gt; 350 cellen/mm3 hebben op het moment van de screening; deelnemers die ART krijgen, moeten virologische suppressie hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als een bevestigd hiv RNA-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) met behulp van de lokaal beschikbare test op het moment van de screening en gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening; deelnemers die ART krijgen, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in geneesmiddelen of dosisaanpassing; het combinatieregime voor ART mag geen enkele antiretrovirale geneesmiddelen bevatten buiten de volgende: abacavir, dolutegravir, emtricitabine, lamivudine, raltegravir, rilpivirine of tenoforvir.

12. Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken antivirale HBV-behandeling hebben gekregen en voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben.

13. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de virale lading van HCV bij de screening niet detecteerbaar is.

14. Heeft toereikende orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol. Monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie zijn verzameld.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een mogelijk genezende behandeling is afgerond zonder aanwijzingen van maligniteit gedurende 3 jaar.

2. Met hiv geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of multicentrische ziekte van Castleman.

3. Heeft eerdere therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-TIGIT-middel.

4. Heeft eerdere systemische antikankerbehandeling gekregen, waaronder onderzoeksmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing.

5. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie-interventie. Deelnemers moeten zijn hersteld van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad. Een uitwassing van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.

6. Heeft een levend of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in de onderzoeksinterventie. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

7. Neemt momenteel deel aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel, of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.

8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednisonequivalent overschrijden) of eender welke andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.

9. Heeft bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n kunnen deelnemen als zij gedurende ten minste 4 weken radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder aangetoonde progressie) aan de hand van herhaalde beeldvorming (let op: de herhaalde beeldvorming dient tijdens de screening van het onderzoek te worden uitgevoerd), als zij klinisch stabiel zijn en als zij geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.

10. Bekende ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor MK-7684A, pembrolizumab (alleen cohort A1), lenvatinib (alleen cohort B2 en cohort G), paclitaxel (alleen cohort F), of 5-FU en cisplatine (alleen cohort E) en/of eender welke van hun hulpstoffen.

11. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

12. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonie/interstitiële longziekte waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of heeft momenteel pneumonie/interstitiële longziekte.

13. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.

14. Aanwezigheid van een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.

15. Heeft een bekende psychiatrische of aan drugsmisbruik gerelateerde aandoening die het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te leven, zou kunnen belemmeren.

16. Heeft een aanwezige of progressieve accumulatie van pleuraal, ascites- of pericardvocht waarvoor drainage of diuretica nodig zijn binnen 2 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /toewijzing.

17. Heeft gelijktijdige infectie met actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV RNA).

18. De deelnemer, naar het oordeel van de onderzoeker, zich waarschijnlijk niet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek zou houden.

19. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.

Voor deelnemers die lenvatinib zullen krijgen in ofwel cohort B2 of cohort G:
20. Is al eerder behandeld met lenvatinib.

21. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een zware operatie ondergaan.

22. Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel van graad ≥ 3.

23. Heeft urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur.

24. Heeft een LVEF onder het normale bereik van de instelling (of dat van het lokale laboratorium), zoals bepaald door MUGA of een echo.

25. Heeft radiologisch bewijs van inkapseling of invasie van een van de belangrijkste bloedvaten, of intratumorale cavitatie.

26. Heeft verlenging van het QTcF-interval tot &gt; 480 ms.

27. Heeft een klinisch significante cardiovasculaire aandoening binnen 12 maanden vanaf de eerste dosis onderzoeksinterventie, waaronder congestief hartfalen van NYHA klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, of hartritmestoornis gelinkt aan hemodynamische instabiliteit. Opmerking: Medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.

28. Heeft ernstige niet-genezende wonden, zweren of botbreuken.

29. Heeft gastro-intestinale malabsorptie of eender welke andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.

30. Heeft actieve hemoptyse (helder rood bloed van minstens 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

31. Heeft een voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden na het begin van de onderzoeksinterventie.

Voor deelnemers die paclitaxel krijgen in cohort F:
32. Heeft een voorgeschiedenis van klasse II-IV congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .

Voor dit onderzoek zullen patiënten worden blootgesteld aan invasieve procedures zoals het nemen van een biopt, bloedafnames, aanleggen van infuuslijn, CT-MRI- of botscans, lichamelijke onderzoeken, mogelijk confronterende vragenlijsten en er wordt gevraagd om opgeregelde tijden voor een bezoek naar het ziekenhuis te komen. Patienten zullen verschillende therapiéen toegediend krijgen tijdens een drie-weekse cycli tot een maximum van 35 behandelingen. Het kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken rechtstreeks baat ondervinden van de studie-interventie tijdens de deelname, omdat klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de veiligheid en werkzaamheid van een experimenteel geneesmiddel. Pembrolizumab werd toegediend aan een groot aantal kankerpatiënten met een grondig gekenmerkt veiligheidsprofiel en is goedgekeurd voor de behandeling van meerdere soorten kanker. Over het algemeen wordt pembrolizumab goed verdragen in doses t/m 10 mg/kg om de 2 weken (Q2W). Pembrolizumab bleek ook klinische antitumoractiviteit en doeltreffendheid te vertonen bij verschillende soorten kanker.Beschikbare klinische veiligheidsgegevens gaven aan dat vibostolimab verdragen wordt bij doses tot en met 700 mg, zowel bij gebruik als monotherapie als in combinatie met pembrolizumab. Er werden geen DLT's waargenomen bij een van de vibostolimab-doses die werden getest als monotherapie of in combinatie met pembrolizumab tijdens het dosisverhogings- en bevestigingsgedeelte van onderzoek MK-7684-001, en de MTD werd niet bereikt

Naam interventie-groep Genees-middel Dosissterkte Dosis-frequentie cohort A1, cohort A2, cohort B1, cohort C en cohort D MK-7684A 200 mg/ 200 mga Q3W cohort A1 Pembro 200 mg Q3W cohort B2 MK-7684A 200 mg/ 200 mga Q3W Lenvatinib 20 mg QD cohort G MK-7684A 200 mg/ 200 mga Q3W Lenvatinibb 12 mg (LG ≥ 60 kg) / 8 mg (LG < 60 kg) QD cohort E MK-7684A 200 mg/ 200 mga Q3W 5-FUc 800 mg/m2/dag Q3W Cisplatine 80 mg/m2 Q3W cohort F MK-7684A 200 mg/ 200 mga Q3W Paclitaxeld 90 mg/m2 Dag 1, 8 en 15

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• Erasmus MC