ML-DS 2018

Primaire doelstelling: - Het behalen van een event-vrije overleving, welke niet inferieur is aan die van de ML-DS 2006 studie (87±3%) Secundaire doelstellingen: - Reductie van toxiciteit en ernstige ongewenste voorvallen (CTCAEv4.0 graad III of hoger) - Evaluatie van respons - Identificatie van prognostische factoren (bijv. trisomie 8) betreffende het risico op recidief, toxiciteit en slechte uitkomst - Het evalueren van de rol van verschillende methoden bij het doen van de minimale restziekte metingen

De ML-DS 2018 is een prospectieve niet-gerandomiseerde, open-label, historisch gecontroleerde, internationale multicenter fase III studie voor kinderen met ML-DS. De één-armige, geen inferioriteits studie zal worden vergeleken met een historische controle (ML-DS 2006 studie), met event-vrije overleving als primaire uitkomstmaat. We zullen onderzoeken of het vervangen van de standaard ML-DS therapie (gedefinieerd als ML-DS 2006 protocol) tijdens kuur 1 en kuur 2 door CPX-351, en reductie van intensiteit van kuur 4 voor patiënten met een goede reactie op de behandeling (<0,1% blasten in beenmerg na kuur 1), niet resulteert in een inferieure event-vrije overleving. Veiligheids-inloopfase: Om te bevestigen dat het vervangen van kuur 1 en kuur 2 van de standaard therapie (gedefinieerd als ML-DS 2006 protocol) door CPX-351 geen ernstige toxiciteit veroorzaakt zullen we het behandeling gerelateerd overlijden beoordelen na 10 patiënten. Als behandeling gerelateerd overlijden voorkomt bij 3 of meer patiënten, zullen we ons onthouden van verdere inclusie van patiënten.

Onderzoekspopulatie

Kinderen met myeloïde leukemie en syndroom van Down (ML-DS)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Myeloïde leukemie (ML) of Myelodysplastisch Syndroom (MDS), volgens de WHO.
- Trisomie 21: syndroom van Down of mosaic.
- Leeftijd: &lt; 6 maanden en ≤ 4 jaar met/zonder GATA1 mutatie OF &gt; 4jaar jaar en &lt; 6 jaar met GATA1 mutatie.
- Morfologie/immunofenotypering: FAB M0, M6 of M7.
- Lansky performance score ten minste 50; of Karnofsky performance status ten minste 50, welke van beide van toepassing is.
- Begrepen en vrijwillig gegeven schriftelijke toestemming van ouders/juridisch vertegenwoordigers op in ICF voorafgaand aan het uitvoeren van een studie gerelateerde handeling, ook betreffende overdracht van data of tumormateriaal volgens ICH/GCP en nationale-/lokale wetgeving.
- In staat om te voldoen aan het studie visiteschema en andere vereisten van het protocol.
- Acceptatie dat vaccinatie met levende vaccines niet mogelijk is tijdens deelname aan de studie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Kinderen met ‘Transient Abnormal Myelopoiesis (TAM), volgens de WHO.
- Cytogenetica: AML met terugkerende genetische abnormaliteiten (WHO 2016).
- Eerdere allogene beenmerg-, stamcel- of orgaantransplantatie.
- Bewijs voor een invasieve schimmelinfectie of andere ernstige systemische infectie welke behandeling met systemische- of parentale therapie vereist, inclusief actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntie virus (HIV), hepatitis type B en C.
- Symptomatische cardiale afwijkingen (CTCAE v4.0, graad 3 of 4).
- Gediagnosticeerd met Ziekte van Wilson
- Majeure chirurgie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van studiemedicatie
- Enige antikanker therapie (bijvoorbeeld intensieve chemotherapie, radiotherapie) gedurende meer dan 14 dagen of binnen 4 weken voor start van de behandeling, met uitzondering van laag gedoseerde cytarabine voor de behandeling van TAM.
- Gelijktijdige behandeling met enige andere antikanker therapie tijdens het onderzoek, behalve de behandelingen die gespecificeerd zijn in het protocol tijdens de behandeling.
- Behandeld met een studiegeneesmiddel binnen een klinische studie binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
- Bekend met een overgevoeligheid voor het te onderzoeken geneesmiddel, of een ander geneesmiddel met vergelijkbare chemische structuur, of voor een andere hulpstof aanwezig in de farmaceutische vorm van het te onderzoeken geneesmiddel.
- Eerdere inclusie in deze studie.

De belasting van deze behandeling is vergelijkbaar met de belasting van de standaard behandeling voor kinderen met syndroom van Down en myeloide leukemie. We streven ernaar de belasting voor de patiënten en toxiciteit van de behandeling te verminderen. De duur van ziekenhuisopname zal niet worden verlengd. De belangrijkste risico’s zijn gebruikelijk in een kinderoncologische behandeling. Alle bloedafnames, beenmergafnames en afnames van liquor zijn conform standaard zorg. Een potentieel risico is het gebruik van een middel (CPX-351) wat nog niet eerder onderzocht is bij deze specifieke indicatie en hier nog niet voor geregistreerd is. Een tweede risico is een hogere kans op recidief, door de reductie van de intensiteit van de behandeling. Het risico is laag en is gerechtvaardigd gezien de mogelijke voordelen. (zie ook protocol sectie 1.2.2)

1. Introductie van een op minimal residual disease (MRD) na inductie gebaseerde risicostratificatie, waarbij we voor patiënten met een goede reactie op de behandeling de dosering van cytarabine tijdens kuur 4 reduceren van 3 g/m²/12 uur tot 1 g/m²/12 uur. 2. Vervanging van idarubicine, cytarabine en/of etoposide tijdens kuur 1 en 2 door CPX-351 om daarmee een beter effectiviteits-/toxiciteits profiel te bereiken in kinderen met ML-DS. CPX-351 is een liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine ingekapseld in een 5:1 molaire verhouding.