ML41176

Het doel van het onderzoek is het vinden van biomarkers voor respons op behandeling met chemo-immunotherapie bij patiënten met longkanker en een driver mutatie. secundaire eindpunten zijn: overal survival; tijd tot biologische progressie op basis van beloop specifieke mutatie in het bloed (gemeten met ddPCR techniek); biomarkers op voorspellen immuun gerelateerde bijwerkingen.

Exploratieve studie bij ongeveer 66 patiënten. Voorspellende responsen worden beoordeeld aan de hand van onderstaand schema: - ctDNA profiles geassocieerd met primary resistentie (PD within 6 mo); - ctDNA profiles geassocieerd met verkregen resistentie (PD 6 mo-24 mo); - ctDNA profiles geassocieerd met een continue tumor response van 2 jaar of meer.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek

Soort onderzoek

Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG).

Onderzoekspopulatie

Patienten (>18 jaar) met een vergevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd niet-kleincellig longcarcinoom met een driver mutatie die een standaardbehandeling met chemo-immunotherapie krijgen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Gedateerd en getekend geschreven informed consent.
2. Vrouwelijke en mannelijke personen van minstens 18 jaar
3. Histologisch of cytologisch bewezen niet-kleincellig longcarcinoom met een driver mutatie ( EGFR, ALK, ROS, BRAF, MET, RET, NTRK1-3, KRAS, NRG1, HER2) met progressie van ziekte op een TKI behandeling.
4. Nieuw tumor weefsel binnen 3 maanden voor de studie voor NGS en PD-L1 expressie. Als dit biopt een mogelijke nieuwe te behandelen driver laat zien dan dient deze optie besproken worden als alternatief voor de onderhavige studie.
5. Lokaal gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd longcarcinoom dat niet in aanmerking komt voor curatieve resectie of radiotherapie.
6. Aanwijzingen voor radiologische progressie na 1e lijns TKI behandeling of andere lijnen TKI (voor EGFR behandeling de toevoeging in elk geval osimertinib als TKI behandeling). Eerdere lijnen chemotherapie zijn toegestaan, maar niet verplicht.
7. ECOG PS 0-1, zonder achteruitgang in performance in afgelopen 2 weken en een levensverwachting>12 weken.
8. Tenminste 1 meetbare lesie volgens RECIST 1.1 criteria.
9. Adequate orgaan functies.
- Neutrofiele granulocyten>1500cellen/μL (zonder GCSF)
- Leukocyten> 2500/μL
- Lymfoocyten ≥500/μL
- Trombocyten ≥100,000/μL (zonder transfusie)
- Hemoglobine ≥9.0 g/dL. Bloedtransfusie en/of EPO toegestaan.
- ASAT, ALAT, en alkalische fosfatase ≤ 2.5× bovenwaarde van normaal (ULN) met de volgende uitzonderingen:
- Patiënten met gedocumenteerde lever Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN
- Patiënten met gedocumenteerde lever of bot Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN
- Serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN. Patiënten met de ziekte van Gilbert serum bilirubine level ≤ 3 × ULN.
- INR en aPTT ≤ 1.5 × ULN. Alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen. patiënten met antistolling moeten op een stabiele dosis ingesteld zijn.
- Creatinine klaring ≥ 30 mL/min.
10. Gebruik van contraceptiva ter voorkoming van zwangerschap, mocht dit aan de orde zijn.
11. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om adequate voorzorgsmaatregelen te nemen zoals een condoom.
12. Deelname aan protocol en voldoen aan de voorwaarden van het protocol moeten duidelijk zijn.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1.Behandeling met een ander experimenteel middel of deelname aan een andere studie binnen 14 dagen start studie.
2. Eerdere deelname aan een studie met CD137 agonisten en andere checkpoint remmers.
eerdere deelname met anti-CTLA4 antagonisten is toegestaan indien:
- minimaal 6 weken geleden laatste behandeling,
- geen belangrijke bijwerkingen van deze behandeling zijn opgetreden (CTCAE Graad 3 of 4)
3. HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zonder gebruik van steroïden zijn wel toegelaten tot de studie.
4. Leptomeningeale ziekte.
5. Niet-controleerbare tumor gerelateerde pijn.
Bij asymptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, waarvan verwacht mag worden dat ze op korte termijn klachten gaan geven, moet overwogen worden deze preventief lokaal te behandelen.
6. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites waarvoor herhaaldelijke drainages nodig zijn (1x per maand of frequenter).
7 Maligniteit anders dan NSCLC binnen afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaalcel of plaveiselcel carcinoom van de huid, een lokaal prostaatcarcinoom in opzet curatief behandeld, gereseceerd ductaal carcinoma in situ.
8. Zwangerschap en/of borstvoeding.
9. Belangrijke overgevoeligheid voor chimerische of gehumaniseerde antilichamen.
10. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in Chinese hamster ovariële eicellen of een andere component van het formularium van atezolizumab.
11. Voorgeschiedenis van autoimmuun ziekten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, autoimmuun hepatitis, systemische lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory darmziekten, vasculaire thrombose ge-associated met antiphospholipid syndroom, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndroom, Guillain-Barré syndroom, multipele sclerosis, vasculitis, of glomerulonephritis.
Patiënten met een auto-immuun hypothyreoïdie die op een stabiele dosis thyrax staan mogen in de studie.
Patiënten met DM type 1 die op een stabiele dosis insuline staan mogen in de studie.
12. Pulmonale fibrose. Behalve patiënten met radiatie fibrose, waarbij de fibrose binnen het bestralingsveld valt.
13. positieve HIV test;
14. patiënten met een actieve hepatitis B of C.
15. Patienten met een doorgemaakte HBV mogen wel in de studie, mits HBcAB positief en HBsAg negatief. HBV DNA test moet gedaan zijn voor start van de studie.
• Patiënten met positieve HCV mogen alleen deelnemen als PCR van het bloed negatief is voor
HCV RNA.
16. actieve tuberculose.
17. Ernstige infecties in 4 weken voorafgaand aan de studie zoals ziekenhuis opname voor ernstige infectie, bacteriaemie of ernstige pneumonie.
18. Tekenen van een infectie in de 2 weken voor start van de studie.
19. Ernstig cardiovasculaire ziekte zoals hartinfarct in de afgelopen 3 maanden, instabiele belangrijke aritmie, instabiele angina pectoris.
Patiënten met hartfalen met een LVEF<50%, moeten op een stabiel medicamenteus regime zitten.
20. Grote chirurgische ingreep anders dan voor de huidige diagnose binnen 28 dagen van inclusie.
21. Voorgeschiedenis van beenmerg transplantatie of orgaan transplantatie.
22. Toediening van levend geattenueerd vaccin in 4 weken voor start van de studie, of de verwachting dat zo een vaccin tijdens de studie noodzakelijk zal zijn.
• corona vaccinatie is toegestaan.
23. Elke andere ziekte, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk- of laboratorium onderzoek welke een aanduiding is voor een contra-indicatie voor gebruik van de studie medicatie.
24. Behandeling met immuun-modulerende medicatie (als IFN-en, IL-2).
25. Behandeling met immunosuppressieve (als prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, anti-TNF) in de 2 weken voorafgaand aan inclusie in de studie.
26. Gebruik van inhalatie steroïden, mineralocorticoïden (eg florinef) voor orthostatische hypotensie en laag gedoseerde corticosteroïden suppletie bij adrenocorticale insufficiëntie zijn toegestaan.

Exclusie criteria i.v.m. bevacizumab:
27. Ongecontroleerde hypetensie (systolische bloeddruk>150mmHg en/of diastolische bloeddruk>100mmHg). Anti-hypertensieve medicatie om lagere bloeddrukken te verkrijgen is daarbij wel toegestaan.
28. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
29. Significant vasculair lijden (eg aneurysma v.d. aorta welke operatief behandeld is of recente perifere arteriële trombose)
30. Voorgeschiedenis van hemoptoe (> halve theelepel van helder rood bloed per episode) in de maand voor start van de studie.
31. Gestoorde hemorragische diathese (bij afwezigheid van bloedverdunners).
32. Gebruik van meer dan 325mg aspirine, dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel, clostazol.
33. Gebruik van therapeutische antistolling welke niet stabiel was de afgelopen 2 weken voor start studie.
34. Groot incisie of naaldbiopt, of kleine chirurgische procedure binnen 7 dagen van start studie.
35. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie in 6 maanden voor start studie.
36. Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie, of noodzaak voor parenterale hydratie of voeding of sonde voeding.
37. Aanwezigheid van vrij lucht in de buik, niet verklaard door een paracentese of recente chirurgische procedure.
38. Ernstige, niet helende wond, actief ulcus, of onbehandelde breuk.
39. Proteïnurie (aangetoond met urine teststrip, of >1,0g eiwit in 24 uurs urine). Bij alle patiënten met in de teststrip ≥ 2+ eiwit moeten 24-uurs urine verzamelen, met daarin ≤ 1 g eiwit.
40. Bekende overgevoeligheid tegen 1 van de componenten van bevacizumab.
41. Tumor infiltrerend in de grote thoracale vaten bij CT met contrast.
42. Duidelijke tekenen van cavitatie van de tumor op CT afbeelding.

Weinig risico en belasting. Op vaste tijdspunten als patiënten toch regulier bloed moeten prikken, wordt 50ml extra bloed afgenomen, samen met 45ml urine. Op dezelfde tijdspunten doen patiënten een blaastest om uitgeademde lucht te analyseren (mbv e SpiroNose). Patiënten hoeven in principe geen extra bezoeken voor de studie af te leggen, alleen de eerste 18 weken vragen we patiënten om eventueel een (paar) keer extra te komen als de metingen op de tijdstippen zoals vastgelegd in het protocol niet op de dag van de kuur kunnen, bijvoorbeeld als de kuur wordt uitgesteld. In 2 jaar tijd moeten patiënten maximaal 4 keer ontlasting inleveren (samen met een bijbehorende voedingsvragenlijst). Elke 12 weken moet er de EORTC QLQC30 en LC13 vragenlijst worden ingevuld..