MORPHEUS-MELANOMA

• Beoordelen van de werkzaamheid van de behandeling • Beoordelen van de veiligheid van de behandeling

Dit is een fase Ib/II, open-label, multicenter, gerandomiseerd, overkoepelend onderzoek bij patiënten met reseceerbaar melanoom in stadium III (cohort 1) of stadium IV (cohort 2). Het onderzoek is opgezet met de flexibiliteit om nieuwe behandelingsgroepen te kunnen openen wanneer nieuwe behandelingen beschikbaar komen, om bestaande behandelingsgroepen die minimale klinische activiteit of onaanvaardbare toxiciteit aantonen te sluiten, om de patiëntenpopulatie te wijzigen (bijv. met betrekking tot eerdere antikankerbehandeling of biomarkerstatus) of extra cohorten van patiënten met andere soorten melanoom te introduceren. Wanneer aanvullende behandelingsopties beschikbaar komen, kunnen patiënten in aanmerking komen voor behandeling met een andere behandelingscombinatie in een aanvullende onderzoeksfase (fase 2). Wanneer een fase 2-behandeling beschikbaar is, wordt dit geïntroduceerd door het protocol aan te passen. In dit onderzoek zullen parallel twee cohorten worden ingeschreven. Cohort 1 zal patiënten inschrijven met reseceerbaar melanoom in stadium III met meetbare lymfeklierMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v1.1) die een biopsie kunnen ondergaan, die geen voorgeschiedenis hebben van in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de afgelopen 6 maanden en die geen systemische CIT voor hun ziekte hebben gekregen, bijv. PD‐1/PD-L1- en/of CTLA-4-remmers of andere middelen. Cohort 2 zal patiënten inschrijven met melanoom in stadium IV die ziekteprogressie hebben ervaren tijdens of na ten minste één maar niet meer dan twee behandelingslijnen voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte. Tot twee lijnen van checkpoint-remmingstherapie (monotherapie of combinatietherapie) zijn toegestaan. Patiënten met BRAF-mutatieziekte kunnen een aanvullende lijn van beoogde therapie hebben ontvangen (vóór, intermitterend met of na de checkpoint-remmingstherapie) of kunnen gelijktijdige beoogde therapie en checkpoint-remmingstherapie hebben ontvangen als één combinatiebehandeling. Toewijzing van behandeling In cohort 1 worden patiënten willekeurig toegewezen aan een controlegroep (nivolumab plus ipilimumab [Nivo  lpi]) of aan een experimentele groep bestaande uit RO7247669, RO7284755, atezolizumab in combinatie met tiragolumab (Atezo  Tira) of RO7247669 in combinatie met tiragolumab (RO7247669  Tira). Patiënten worden gestratificeerd volgens geografische regio (Australië vs. rest van de wereld) en LDH bij de baseline (de bovengrens van normaal [ULN] vs. ULN). In cohort 2 worden patiënten ingeschreven in een experimentele groep bestaande uit RO7247669 in combinatie met tiragolumab (RO7247669Tira). De inschrijving begint met een inloopfase voor veiligheid voor 6 patiënten. Tijdens het onderzoek zullen ongeveer 81231 patiënten worden ingeschreven, waaronder ongeveer 6 patiënten die worden ingeschreven in de inloopfase voor veiligheid van cohort 2. Inschrijving binnen alle experimentele groepen zal plaatsvinden in twee fasen: een inleidende fase gevolgd door een uitbreidingsfase. Er zullen ongeveer 1520 patiënten worden ingeschreven voor elke groep tijdens de inleidende fase. Als in een experimentele groep tijdens de inleidende fase klinische activiteit (pathologische respons in cohort 1) wordt waargenomen, kunnen ongeveer 20 extra patiënten worden ingeschreven voor die groep tijdens de uitbreidingsfase. De opdrachtgever kan beslissen om de inschrijving in een bepaalde behandelingsgroep uit te stellen of op te schorten. Experimentele groepen met onvoldoende klinische activiteit of onaanvaardbare toxiciteit zullen niet worden uitgebreid. Er kunnen extra patiënten worden ingeschreven om balans tussen behandelingsgroepen te verzekeren met betrekking tot demografische en baseline-kenmerken, inclusief mogelijke voorspellende biomarkers, om verdere subgroepanalyses mogelijk te maken. Tijdens het onderzoek kunnen nieuwe experimentele groepen worden toegevoegd door het protocol te wijzigen. De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. verhouding zal afhangen van het aantal beschikbare experimentele groepen (bijv. als een groep wordt toegevoegd of inschrijving voor een groep wordt opgeschort in afwachting van analyse van resultaten uit de inleidende fase), met de bepaling dat de waarschijnlijkheid dat patiënten willekeurig worden toegewezen aan de controlegroep niet meer dan 35% bedraagt. Bij Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. zal rekening worden gehouden met groepsspecifieke Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. . Patiënten komen niet in aanmerking voor een specifieke groep als ze voldoen aan een van de Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. die voor die groep zijn uiteengezet. Details over de behandelingsregimes worden weergegeven in tabel 3.

Onderzoekspopulatie

Voor cohorte 1: Patiënten met histologisch bevestigd, reseceerbaar melanoom in stadium III Voor cohorte 2: Patiënten met histologisch bevestigd (geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) stadium IV-melanoom

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Gedeelde Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor cohort 1 en cohort 2
Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor cohort 1 en cohort 2:
ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
leeftijd  18 jaar op het moment van de geïnformeerde toestemming
naar het oordeel van de onderzoeker in staat om zich aan het protocol te houden
beschikbaarheid van een representatief tumormonster dat geschikt is voor bepaling van PD-L1 en/of aanvullende biomarkerstatus via centrale tests
Bij de screening worden bij alle patiënten (behalve patiënten in de inloopfase voor veiligheid van cohort 2) tumorweefselmonsters afgenomen bij de baseline door middel van een biopsie van een geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde lymfeklier (cohort 1) of andere geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde laesie (cohort 2).
Daarnaast wordt gearchiveerd primair tumorweefsel ingediend van alle patiënten, indien beschikbaar. Als er geen gearchiveerd primair weefsel beschikbaar is (bijv. voor patiënten met onbekende primaire tumor), is inschrijving toegestaan. Voor gearchiveerd weefsel moet een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster in een paraffineblok (bij voorkeur) met voldoende grootte en representatie van de tumorinhoud, bij voorkeur inclusief de invasieve marge, of ten minste 16 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden, seriële coupes worden ingediend samen met een bijbehorend pathologierapport. Als slechts 1015 objectglaasjes beschikbaar zijn, komt de patiënt nog steeds in aanmerking voor het onderzoek.
adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumuitslagen, verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van onderzoeksbehandeling:
– ANC  1,5  109/l (1500/l)
– Lymfocytentelling  0,5  109 cellen/l (500/l)
Borderline machine lymfocytentellingen kunnen worden bevestigd door een handmatige telling.
– Aantal bloedplaatjes  100  109/l (100.000/l)
– Hemoglobine  90 g/l (9 g/dl)
– AST, ALT en ALP  2,5  ULN met de volgende uitzonderingen:
Deelnemers met gedocumenteerde leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n: AST en ALT  5  ULN.
Deelnemers met gedocumenteerde lever- of botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n: ALP  5  ULN.
– Totaal bilirubine  1,5  ULN, met de volgende uitzondering:
Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: bilirubine  3  ULN
– Creatinine 1,5  ULN of creatinineklaring  30 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
– Serumalbumine  25 g/l (2,5 g/dl)
– Voor patiënten die geen therapeutische anticoagulatie krijgen: INR of aPTT  1,5  ULN
voor patiënten die therapeutische anticoagulatie krijgen: stabiel antistollingsregime (d.w.z. geen nieuwe trombose, trombo-embolisch voorval of bloedingsepisode binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
negatieve hiv-test bij screening
Patiënten zonder een voorafgaand positief hiv-testresultaat zullen bij screening een hiv-test ondergaan, tenzij dit volgens lokale regelgeving niet is toegestaan.
negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichaam (HBsAb) en negatieve test op totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) bij de screening. Als een patiënt een negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en een positieve totale HBcAb-test bij de screening heeft, moet ook een hepatitis B-virus (HBV) DNA-test worden uitgevoerd om actieve HBV uit te sluiten.
negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij de screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV RNA-test bij de screening
De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
voor vruchtbare vrouwen: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptiemethodes
voor mannen: instemming met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptiemethodes, en instemmen met afzien van spermadonatie

Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor cohort 1
Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor cohort 1:
ECOG performance status (PS) 0 of 1
Histologisch bevestigd, reseceerbaar melanoom in stadium III (T: T0, Tx of T14;
N: cN13 pN1b/2b/3b; M: M0 volgens AJCC-8) en geen voorgeschiedenis van in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de afgelopen 6 maanden
Patiënten kunnen primair melanoom vertonen met gelijktijdige regionale nodale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). , of een voorgeschiedenis van primair melanoom of onbekend primair melanoom met klinisch gedetecteerde regionale nodale terugkeer, en kunnen behoren tot een van de volgende groepen:
– primair cutaan melanoom met gelijktijdige klinisch/radiologisch duidelijke regionale lymfeklierMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
– klinisch/radiologisch vastgesteld recidief melanoom t.h.v. het proximale regionale lymfeklier(en) bekken
– klinisch/radiologisch gedetecteerd nodaal melanoom (indien op één plaats) als gevolg van een onbekende primair
Geschikt en gepland voor CLND (zoals beoordeeld door de chirurg voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. volgens lokale richtlijnen)
Meetbare ziekte (ten minste één doellaesie) volgens RECIST v1.1
Ten minste één macroscopische lymfeklierMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). (meetbaar volgens RECIST v1.1) waaruit een biopt moet worden genomen.

Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor cohort 2
Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor cohort 2:
ECOG PS van 0, 1 of 2
Levensverwachting  3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker
Histologisch bevestigd (geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) stadium IV-melanoom volgens AJCC-8
Ziekteprogressie tijdens of na ten minste één maar niet meer dan twee behandelingslijnen voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte
Tot twee lijnen van checkpoint-remmingstherapie (monotherapie of combinatietherapie) zijn toegestaan. Patiënten met BRAF-mutatieziekte kunnen een aanvullende lijn van gerichte therapie hebben ontvangen (vóór, intermitterend met of na de checkpoint-remmingstherapie) of kunnen gelijktijdige gerichte therapie en checkpoint-remmingstherapie hebben ontvangen als één combinatiebehandeling. Patiënten die tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling voor gelokaliseerd melanoom een terugval of systemische progressie vertonen, kunnen in aanmerking komen.
Meetbare ziekte (ten minste één doellaesie) volgens RECIST v1.1
Ten minste één Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). (meetbaar volgens RECIST v1.1).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor cohort 1 en cohort 2
Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van toelating tot het onderzoek:
Slijmvlies- en uveaal melanoom
Acraal lentigineus melanoom is uitgesloten voor cohort 1.
Voor cohort 2 is acraal lentigineus melanoom toegestaan; het percentage patiënten mag echter niet meer zijn dan 20% van de responsbeoordeelbare patiënten.
Behandeling met experimentele therapie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN] en interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke periode het langst duurt), vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
Voorafgaande allogene stamceltransplantatie of transplantatie van een vast orgaan
Bekende immunodeficiëntie of aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressiva nodig is (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor middelen), of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:
Patiënten die vervangende doses corticosteroïden gebruiken om hypofyse- of bijnierinsufficiëntie te behandelen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastmiddelallergie) hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek na overleg met de medische monitor.
Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen komen in aanmerking voor het onderzoek.
Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of verwachte behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
Actieve of voorafgaande auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide antilichaam-syndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multipele sclerose, met de volgende uitzonderingen:
Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die met schildkliervervangend hormoon worden behandeld komen voor het onderzoek in aanmerking.
Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die met een stabiel insulineregime worden behandeld komen voor het onderzoek in aanmerking.
Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus, of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijv. uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits wordt voldaan aan alle volgende voorwaarden:
– Huiduitslag moet  10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
– Ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen laaggedoseerde topische corticosteroïden.
– Er is geen sprake van het optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoraleen plus ultraviolet A-bestraling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurine-remmers, of zeer krachtige of orale corticosteroïden vereisten binnen de voorafgaande 12 maanden.
Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis op CT-scan (computertomografie) van de borstkas bij screening. Patiënten met een voorgeschiedenis van CIT-gerelateerde pneumonitis graad  2 kunnen in aanmerking komen na overleg met de medische monitor.
Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan maligne melanoom binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden (bijv. percentage totale overleving [OS] na 5 jaar  90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of baarmoederkanker in stadium I
Actieve tuberculose (tbc)
Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige pneumonie, of een actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker van invloed kan zijn op de veiligheid van de patiënt
Behandeling met therapeutische of profylactische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbebehandeling
Ernstige cardiovasculaire aandoening, zoals hartaandoening volgens New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, instabiele aritmie of instabiele angina
Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk in rust  150 mmHg en/of diastolische bloeddruk  100 mmHg in twee of meer seriële metingen)
Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of verwachte noodzaak van een grote chirurgische ingreep anders dan CLND tijdens het onderzoek
Plaatsing van een katheter voor centraal-veneuze toegang (bijv. poort of iets dergelijks) wordt niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd en is derhalve toegestaan.
Andere aandoeningen, stofwisselingsstoornissen, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen waarbij het gebruik van een experimenteel geneesmiddel gecontra-indiceerd is of die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek kunnen verstoren of voor de patiënt een hoog risico op complicaties van de behandeling kunnen inhouden
Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
Bekende overgevoeligheid voor producten van ovariumcellen van de Chinese hamster of een recombinant humaan antilichaam
Bekende allergie of overgevoeligheid voor één of meer van de onderzoeksgeneesmiddelen of de hulpstoffen daarvan
Bekende intolerantie voor een van de geneesmiddelen die nodig zijn voor premedicatie (acetaminofen, ranitidine, difenhydramine en methylprednisolon)
Zwangerschap of borstvoeding, of intentie om tijdens het onderzoek zwanger te worden
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve uitslag op een zwangerschapstest met serum hebben binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
Komt alleen in aanmerking voor de controlegroep

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor cohort 1
Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van cohort 1:
Op afstand geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom
Voorgeschiedenis van in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de afgelopen 6 maanden
Eerdere radiotherapie
Eerdere immunotherapie, waaronder antiCTLA-4, antiPD-1 en antiPD-L1 therapeutische antilichamen en andere systemische therapie voor melanoom

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor cohort 2
Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van cohort 2:
Symptomatische, onbehandelde of progressieve CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat wordt voldaan aan alle volgende criteria:
– Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
– De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële hemorragie of ruggenmerghemorragie.
– Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS zijn stabiel gedurende  4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek, of neurochirurgische resectie vond plaats  28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
– De patiënt heeft geen corticosteroïden nodig als behandeling voor CZS-ziekte gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
– Anti-convulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
Actieve of voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis/leptomeningeale ziekte
Niet onder controle gebrachte tumorgerelateerde pijn
Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij de screening op een stabiel regime zijn.
Symptomatische laesies (bijv. botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die zenuwen beklemmen) die ontvankelijk zijn voor palliatieve bestralingstherapie moeten vóór de inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten zijn hersteld van de effecten van bestraling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
Asymptomatische uitgezaaide laesies die bij verdere groei waarschijnlijk zouden leiden tot functiestoornissen of hardnekkige pijn (bijv. epidurale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). die momenteel niet in verband is gebracht met samendrukking van het ruggenmerg) dienen, indien van toepassing, vóór inschrijving te worden overwogen voor locoregionale therapie.
Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eens per maand of vaker)
patiënten met verblijfskatheters (bv. PleurX) zijn toegelaten.
Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie ( 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium  12 mg/dl of gecorrigeerd calcium  ULN)
Een voorgeschiedenis van een immuungemedieerde bijwerking van graad 4 toegeschreven aan eerdere CIT (anders dan endocrinopathie behandeld met vervangingstherapie of asymptomatische verhoging van serumamylase of lipase) die resulteerde in permanente stopzetting van het eerdere immunotherapeutische middel
Alle immuungerelateerde bijwerkingen die verband houden met eerdere immunomodulerende therapie (anders dan endocrinopathie, behandeld met vervangende therapie of stabiele vitiligo) die niet volledig naar de uitgangswaarde zijn teruggekeerd. Patiënten die worden behandeld met corticosteroïden voor immuungemedieerde bijwerkingen, met uitzondering van corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie (op voorwaarde dat de patiënt  10 mg prednison/dag of equivalent krijgt), mogen gedurende  4 weken na stopzetting van corticosteroïden geen gerelateerde symptomen of tekenen vertonen
Bijwerkingen die verband houden met eerdere radiotherapie, chemotherapie, beoogde therapie, CPI-therapie of chirurgische procedure moeten zijn opgelost tot graad 1 of beter, met uitzondering van alopecia (elke graad), perifere neuropathie van graad 2, en hypothyreoïdie en/of hypopituïtarisme bij een stabiele dosis hormoonvervangende therapie (bijv. thyroxine, hydrocortison, prednisolon, andere)

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor RO7247669-bevattende groepen (cohort 1 en cohort 2)
Patiënten die aan enige van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de RO7247669-bevattende groep:
Eerdere behandeling met een antiLAG-3 middel
Voorgeschiedenis van myocarditis (ongeacht etiologie)
Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)  50% beoordeeld aan de hand van transthoracaal echocardiogram (TTE) of multiple-gated acquisition (MUGA)-scan (TTE heeft de voorkeur) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
Troponine T (TnT) of troponine I (TnI)  institutionele ULN
Patiënten met TnT- of TnI-niveaus tussen  1 en  2  ULN komen in aanmerking als herhaalde niveaus binnen 24 uur  1  ULN zijn. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur tussen  1 en  2  ULN liggen, moeten patiënten een beoordeling van het hart ondergaan en kunnen ze worden overwogen voor behandeling als er geen klinisch significante bevindingen zijn.

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor de RO7284755-groep (cohort 1)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de RO7284755-groep:
Chronische leverziekte
Ernstige dyspneu in rust of waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig is
Patiënten met cardiovasculaire comorbiditeiten in hun medische voorgeschiedenis, en alle patiënten van  50 jaar oud met LVEF  50%, zoals beoordeeld door ofwel TTE of MUGA-scan (TTE heeft de voorkeur)
Baseline-gecorrigeerd QT-interval (gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule [QTcF])  470 ms
Hartslag in rust  45 of  100 slagen per minuut

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor tiragolumab-bevattende groepen (cohort 1 en cohort 2)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de tiragolumab-bevattende groep:
Eerdere behandeling met een anti-TIGIT middel
Actieve Epstein-Barr-virus (EBV)-infectie of bekende of vermoede chronische actieve EBV-infectie bij de screening
Patiënten met een positieve EBV viraal capside antigeen (VCA) IgM-test bij screening worden uitgesloten van deze groep. Een EBV PCR-test moet worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op actieve infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV PCR-test worden uitgesloten van deze groep.

Screening: Deelname aan de screening- en behandeltoewijzingsprocedures voor deze studie zal er niet toe leiden dat de gezondheid van de patiënt verbetert, maar de screeningprocedures kunnen aantonen dat hij/zij in aanmerking komt voor de studie. Behandeling: De studiebehandeling kan de toestand van de patiënt verbeteren of hem/haar in remissie brengen, maar dat is niet zeker. De huidkanker kan op elk moment tijdens deze studie terugkomen of verergeren. In Cohort 1 bestaat het risico dat een mogelijk curatieve operatie (verwijdering van lymfeklieren) wordt uitgesteld als gevolg van bijwerkingen van de studiemedicijnen. In Cohort 2 kan de patiënt afzien van een goedgekeurde, standaard therapie met bewezen overlevingsvoordeel. Bovendien: - De patiënt kan de bijwerkingen of nadelige effecten van de studiebehandeling ondervinden, zoals beschreven in hoofdstuk 6 van de ICF. - Er kan enig ongemak optreden door de metingen tijdens het onderzoek, zoals beschreven in hoofdstuk 7 van de ICF. - Deelname aan het onderzoek kost extra tijd. - De patiënten moeten zich houden aan de studieafspraken.

Behandelingsopties in Cohorte 1 1. Nivolumab + ipilimumab (control, CIT behandelingscombinatie) 2. RO7247669 (CIT behandeling met één middel) 3. Atezolizumab + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) 4. RO7247669 + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) Behandelingsopties in Cohorte 2 1. RO7247669 + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) In de toekomst kunnen extra CIT-behandelingen of behandelingscombinaties worden toegevoegd, en voor sommige CIT-behandelingen of behandelingscombinaties kan de start worden uitgesteld of opgeschort. Het aantal beschikbare CIT-behandelingen of behandelingscombinaties kan dus in de loop van het onderzoek toenemen of afnemen. De CIT-behandelingen of behandelingscombinaties van de controlegroep zullen gedurende de hele studie beschikbaar blijven voor inschrijving.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum