MP0317-CP101

Primaire doelen: • Bepalen van de aanbevolen dosis voor expansie of de MTD voor MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren (alleen voor dosisescalatie deel van de studie) • Het in kaart brengen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren Secundaire doelen: • Het beschrijven van de farmacokinetiek van MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren • Het evalueren van de immunogeniciteit van MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren • Evaluatie van voorlopige antitumoractiviteit van MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren • Het evalueren van het voorlopige klinische baat van MP0317 als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren Verkennend doel: • Het evalueren van de farmacodynamische effecten van MP0317 als monotherapie in perifeer bloed en weefsel bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Dit is een fase I, first in human, multicentrisch, open-label, dosis escalatie onderzoek, gevolgd door een veiligheid expansie gedeelte om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en voorlopige antitumoractiviteit van onderzoeksmedicatie MP0317 te evalueren bij volwassen proefpersonen met geavanceerde solide tumoren. Het dosis escalatie gedeelte is bedoeld om de aanbevolen dosis voor expansie (RDE) of de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor MP0317-monotherapie te bepalen. Zodra de RDE (of MTD) is bepaald, wordt de veiligheid expansie cohort geopend. 1- 3 proefpersonen worden behandeld in de eerste 2 cohorts. 3- 6 proefpersonen worden behandeld in de opvolgende cohorts. 15 proefpersonen worden behandeld in de veiligheid expansie cohort. De eerste doses tussen de eerste twee patiënten in elk cohort moeten minimaal 7 dagen uit elkaar liggen. Gepaarde (pre- en op/post-behandeling) tumor en huid biopsieën zijn verplicht voor alle proefpersonen. Biomarkers die mogelijk correleren met antitumoractiviteit of immunomodulerende effecten van MP0317 kunnen mogelijk tijdens het onderzoek worden onderzocht.

Onderzoekspopulatie

Patiënten van 18 jaar en ouder, met gevorderde/refractaire solide tumoren en voor wie de goedgekeurde therapieën zijn uitgeput of voor wie de onderzoeker van mening is dat de patiënt niet in aanmerking komt voor andere behandelingen of andere behandelingen niet kan verdragen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft een gevorderde, histologisch bewezen solide tumor van één van de volgende typen, en waarvoor goedgekeurde therapieën zijn uitgeput of de onderzoeker van mening is dat de patiënt hiervoor niet in aanmerking komt of andere behandelingen niet kan verdragen:
a. Colorectale kanker
b. Eierstokkanker
c. Endometriumkanker
d. Maagkanker
e. Pancreaskanker
f. Anale kanker
g. Baarmoederhalskanker
h. Plaveiselcelcarcinoom aan hoofd en nek (HNSCC)
i. Mesothelioom
j. Prostaatkanker
k. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
l. Melanoom
m. Urotheliale/blaaskanker
n. Microsatelliet hoge instabiliteit kanker van elk type
o. Cutane plaveiselcelkanker
p. Borstkanker
2. ≥ 18 jaar op de dag van het tekenen van de toestemmingsverklaring
3. Heeft de toestemmingsverklaring getekend vóór het uitvoeren van studie procedures, inclusief die bij de screening
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 tot 1
5. Verwachte levensverwachting ≥ 12 weken per oordeel van de onderzoeker
6. Meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
7. Moet ermee instemmen verplichte gepaarde (voor en tijdens behandeling) tumorbiopsieën af te laten nemen en moet tumoren hebben waarbij een biopsie kan worden afgenomen. De biopsieën moeten als volgt worden afgenomen:
a. Ten minste 1 tumorlaesie ≥ 20 mm geschikt voor percutane biopsie anders dan de doellaesie(s) welke wordt gebruikt om de respons te volgen, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
b. Voor cutane of subcutane laesies moet de tumor een diameter ≥ 5 mm hebben en geschikt zijn voor biopsie door excisie- of stansbiopten zonder onaanvaardbaar risico op een grote procedurele complicatie.
c. Voor holle naald biopsiemonsters moeten tenminste 3-6 biopten verzameld worden met een 18-gauge naald.
d. De tumorbiopsie tijdens de behandeling moet van dezelfde laesie worden afgenomen als de biopsie vóór de behandeling. De biopsie-laesie moet groot genoeg zijn om beide biopsieën ≥ 1 cm van elkaar af te nemen.
8. Moet toestemmen voor het ondergaan van verplichte gepaarde huid biopsieën (pre- en tijdens behandeling).
9. Er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken tussen een eerdere grote operatie en de screening. De volgende procedures worden niet als belangrijk beschouwd:
a. Het verkrijgen van de tumor- en huidbiopten voorafgaand aan de behandeling volgens de protocolvereisten
b. Plaatsing van een poort voor centrale veneuze toegang
c. Naald-, stoot- of excisiebiopsie van een klinisch of radiografisch gedetecteerde laesie
10. Laboratorium parameters tijdens screening:
a. Hematologie:
i. Trombocyten ≥ 100,000 cellen/mm3
ii. Absolute neutrofielen telling ≥ 1,000 cellen/mm3
iii. Hemoglobine ≥ 9 g/dL
b. Serum kreatinine < 1.5 x bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) of kreatinine klaring > 50 mL/min op basis van schatting volgens de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid
c. Stolling:
i. International normalized ratio (INR) < 1.5
ii. Protrombine tijd (PT) en geactiveerde partiele tromboplastine tijd (aPTT) ≤ 1.5 x ULN tenzij therapeutisch gerechtvaardigd
d. Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN
e. Bilirubine normaal, behalve voor patiënten bekend met familiaire hyperbilirubinemie (zoals het Gilbert syndroom); voor patiënten met gedocumenteerd Gilbert’s syndroom (Gilbert-Meulengracht syndroom) totale bilirubine ≤ 3 x ULN is acceptabel
f. Albumine < 2.8 g/dL of < 28 g/L, en zonder albumine transfusie ≥ 7 days voor screening
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten hoog effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken, als volgt:
a. Vrouwen: Is niet zwanger, geeft geen borstvoeding en één van het volgende is van toepassing:
- Vrouw niet in de vruchtbare leeftijd
- Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die ermee instemt en/of wiens mannelijke partner ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen vanaf de screening, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening.
b. Mannen: Akkoord gaan om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel en om tijdens deze periode geen sperma te doneren.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen die in de MP0317-formulering worden gebruikt
2. Autoimmuun ziektes, behalve auto-immuun-endocrinopathieën die stabiel zijn met hormoonsubstitutietherapie
3. Ontstekingsziekten zoals artritis, colitis, leverfibrose, cirrose, interstitiële fibrose of chronische obstructieve longziekte (COPD) die een verhoogde expressie van weefselfibroblastactiveringseiwit (FAP) kunnen hebben, tenzij goedgekeurd na overleg met de sponsor.
4. Ernstige ziekte of bijkomende niet-oncologische ziekte die door de onderzoeker als onverenigbaar wordt beschouwd met deelname aan het protocol
5. Linkerventrikelejectiefractie van <50% bij echocardiografisch onderzoek of multi-gated acquisitie (MUGA) scan bij screening
6. Voorgeschiedenis of bewijs van klinisch significante cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als tenminste één van de volgende criteria:
a. Bewijs van arteriële hypertensie (systolische bloeddruk> 160 mmHg of diastolische bloeddruk> 100 mmHg) die slecht onder controle is
b. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de 6 maanden voor screening
c. Hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
d. Hartritmestoornis die niet goed onder controle is
e. QT gecorrigeerde (QTc) verlenging ≥ Graad 2 (> 480 ms) bij screening gemeten op 2 afzonderlijke elektrocardiogrammen (ECG) met een tussenpoos van tenminste 10 minuten
f. Klinisch significante hartklepaandoening
7. Ernstige kortademigheid, pulmonale disfunctie of behoefte aan continue ondersteunende zuurstofinhalatie
8. Arteriële trombo-embolische voorval, beroerte of transiënte ischemie-aanval in de 12 maanden vóór screening
9. Bekend met Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel (CZS) die ofwel onbehandeld zijn of worden behandeld, maar die gepaard gaan met klinische symptomen (bv. hoofdpijn, convulsies); patiënten met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie komen in aanmerking als ze klinisch zonder symptomen zijn gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening; Indien patiënten worden behandeld met corticosteroïden (niet meer dan 10 mg prednison /dag of equivalent) en/of anticonvulsiva, moeten patiënten gedurende ten minste 14 dagen op een stabiele dosis staan vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel.
10. Actieve ongecontroleerde bloeding of bloedingsdiathese
11. Therapie voor actieve infectie moet tenminste 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel zijn afgerond.
12. Positief getest voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of voorgeschiedenis van hiv (testen op hiv is niet verplicht)
13. Actieve hepatitis B (chronisch of acuut; HBV) gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Patiënten met vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve hepatitis B-kernantigeen-antilichaam-test) komen in aanmerking.
14. Actieve hepatitis C (HCV) infectie gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA) test bij screening. De HCV-RNA test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
15. Ernstige of niet-genezende wond, huidzweer of niet-genezende botbreuk
16. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de 6 maanden voor screening
17. Alle levende vaccins in de 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel
18. Een allogeen weefsel/solide orgaantransplantatie
19. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve voor:
a. Maligniteit behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte ≥ 2 jaar vóór screening en met een relatief laag potentieel risico op herhaling
b. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder aanwijzingen voor een resterende ziekte
c. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
d. Kankerpatiënten met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker die, naar de mening van de onderzoeker, niet geacht worden actieve therapie nodig te zijn (bv. incidentele prostaatkanker geïdentificeerd na cystoprostatectomie die tumor/lymfeklier/Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). stadium ≤ pT2N0 is) kunnen in aanmerking komen, in afwachting van discussie en goedkeuring door de
20. Eerdere behandeling met een DARPin®-molecuul
21. Gelijktijdige deelname in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is, of als het de follow-up periode is van een interventionele studie
22. Gebruik van een ander onderzoeksmiddel in de 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel
23. Elke behandeling tegen kanker, inclusief chemotherapie, hormoontherapie of radiotherapie, in de 21 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel; het volgende is echter toegestaan, within 21 days before first study drug administration; however, the following are allowed:
a. Hormonale therapie met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) agonisten of antagonisten
b. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
c. Palliatieve radiotherapie voor botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel
24. Continu gebruik van corticosteroïden van meer dan 10 mg prednison/dag of equivalent
25. Aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksmiddel of de interpretatie van de data van de patiënt zouden kunnen verstoren
26. Niet in staat of niet bereid om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten voor klinische visites, onderzoeken, testen en procedures
27. Patiënt aan wie de vrijheid is ontnomen door een gerechtelijke of administratieve beslissing, patiënt die is opgenomen in een sociale instelling of die onder een maatregel van rechtsbescherming valt, patiënt die zonder toestemming in het ziekenhuis is opgenomen of die zich in een noodsituatie bevindt

De onderzoekspopulatie bestaat uit kankerpatiënten met gevorderde solide tumoren, waarvan bekend is dat ze gemiddelde tot hoge concentraties van FAP vertonen en voor wie goedgekeurde therapieën zijn uitgeput of die niet in aanmerking komen voor andere behandelingen of deze niet kunnen verdragen. Vanwege het verwachte aanzienlijk hogere concentratie van FAP in tumoren dan in gezonde weefsels, wordt verwacht dat de op FAP gerichte CD40-agonist MP0317 een beter veiligheidsprofiel heeft, in het bijzonder met betrekking tot CRS en levertoxiciteit, dan de niet-gerichte CD40-agonistische monoklonale antilichamen die momenteel in klinische ontwikkeling zijn. MP0317 wordt intraveneus toegediend. Het effect van MP0317 op mensen is onbekend. MP0317 kan bijwerkingen veroorzaken. Bijwerkingen van andere soortgelijke geneesmiddelen als MP0317 zijn daarom een mogelijke risico's voor patiënten. Deze kunnen zijn: • Reacties op het infuus (infusie gerelateerde reacties), treden op gedurende of kort na de infusie, inclusief overgevoeligheidsreacties (allergische reactie). • Cytokine release syndroom is een vorm van systemische ontstekingsreactie op immunotherapie behandeling. • Tumorlysesyndroom • Lever toxiciteit • Autoimmuun ziekten Risico's gerelateerd aan de procedures: Bloedafname kan pijn, blauwe plekken, ontsteking en zwelling van de ader, bloeding of zelfs een infectie op de prikplaats veroorzaken. MUGA: Het radioactieve middel blijft enkele uren in het bloed van de patiënt, maar heeft geen interactie met lichaamsweefsels.Het middel wordt via de urine uit het lichaam uitgescheiden, meestal binnen 24 uur nadat de scan is voltooid. Het radioactieve middel dat tijdens de MUGA-scan wordt gebruikt, is een diagnostische dosis. ECG: Er kunnen huidreacties op de stickers optreden, zoals roodheid, jeuk of ongemak. Enig haarverlies kan optreden bij het verwijderen van de stickers door de lijm. CT scan: Dit is normaal gesproken pijnloos, maar wordt uitgevoerd in een tunnel waar de patiënt zich ongemakkelijk kan voelen, vooral als hij lijdt aan claustrofobie. Als een contrastmiddel wordt gebruikt voor de beeldvormingsprocedure, kunnen allergische reacties en infusiegerelateerde bijwerkingen worden waargenomen. MRI scan. This is normally painless but is performed in a tunnel which may feel uncomfortable, especially if suffering from claustrophobia. Mensen met metaal in hun lichaam kunnen deze scan niet krijgen, inclusief mensen met pacemakers en hartdefibrillatoren, gewrichtsvervangingen, hart- en vaatspoelen en andere. Zwangere vrouwen mogen tijdens hun eerste trimester geen MRI ondergaan, tenzij ze de test absoluut nodig hebben. Het eerste trimester is wanneer de organen van het kind zich ontwikkelen. Patiënten dienen ook geen contrastmiddel te krijgen als ze er in het verleden een allergische reactie op hebben gehad of als de patiënt een ernstige nierziekte heeft. Tumor biopsie. Tijdens en na de tumorbiopsie kan de patiënt lichte pijn, blauwe plekken en bloeding op de biopsieplaats hebben. Af en toe zijn deze complicaties significant. Huid biopsie. Tijdens en na de huidbiopsie kan de patiënt tijdelijk een stekend gevoel hebben. Na de procedure kan een hechtdraad of verband worden aangebracht op de plaats van de biopsie. De volgende procedures worden uitgevoerd: - Lichamelijk onderzoek - bij screening en pre-dosering tijdens elke cyclus; - Meting van vitale functies en zuurstofspanning - bij screening, 11x tijdens cyclus 1, 7x tijdens cyclus 2 - 5 en 4x tijdens cyclus 6 en verdere cycli; - ECG - bij screening, 3x tijdens cyclus 1 - 2 en 1x tijdens cyclus 3 en verdere cycli; - Bloedafnames (lokaal veiligheidslab, inclusief urine analyse, PKs, immunogeniciteit, biomarkers) - bij screening, 9x tijdens cyclus 1, 5x tijdens cyclus 2 - 5 en 2x tijdens cyclus 6 en verder cycli; - Zwangerschapstest (alleen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd): tijdens screening en pre-dosering tijdens elke cyclus; - Huid biopsie - 1x bij screening, 1x 3 dagen na screening, 1x tijdens cyclus 1 dag 5 en 1x tijdens cyclys 1 dag 8; - Tumor biopsie - 1x bij screening, 1x tijdens cyclys 2 dag 8 en, optioneel, 1x op het moment van progressive disease of response. De hoeveelheid bloed die tijdens elke cyclus wordt afgenomen: Cyclus 1 165 ml Cyclus 2 143 ml Cyclus 3 71 ml Cyclus 4 97 ml Cyclus 5 65 ml Cyclus 6 25 ml Cyclus 7 opvolgende cycli 28 ml Follow-up visite (4 weken) 59 ml Follow-up visite (10 weken) 22 ml Als er een immuun reactie optreedt 10 ml

Voor elke proefpersoon zal de toegewezen dosis MP0317 worden gebaseerd op het beschikbare cohort zoals aanbevolen door de Dosis Escalation Review Committee (DERC). De startdosis is 0.030 mg/kg q3w en er zijn maximaal 6 dosisniveaus gepland. De verwachte hoogste dosis in het zesde dosisniveau is 10 mg/kg q3w, maar afhankelijk van de DERC-aanbeveling. Een behandelingscyclus duurt 3 weken. Het IMP wordt geleverd in flacons van 10 ml met een nominale concentratie van 15 mg/ml. De IV-oplossingsstabilisator wordt geleverd in identieke flacons, maar met verschillend gekleurde flip-off-doppen. Beide oplossingen worden bewaard bij -20 °C ± 5 °C. Het bereidde IMP wordt toegediend als IV oplossing. De duur van de infusie in minimaal 50 minuten en mag niet langer duren dan 2 uur. Proefpersonen die het IMP krijgen, zullen gedurende ten minste 24 uur na hun eerste en tweede IMP-toediening onder observatie blijven. Na cyclus 3 tot en met 5 dienen proefpersonen minimaal 4 uur onder medisch toezicht te blijven en vanaf de zesde cyclus minimaal 1 uur.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• Universitair Medisch Centrum Utrecht