MP0533-CP101

Primaire doelstellingen: • Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid • Definieren van het aanbevolen doseringsschema voor fase 2 (RP2D-R) en/of het maximaal getolereerde doseringsschema (MTD-R) (alleen fase 1) • Evalueren van de voorlopige anti-leukemische activiteit (primair voor fase 2a, secundair voor fase 1) Secundaire doelstellingen: • De voorlopige anti-leukemische activiteit verder evalueren • Karakteriseren van de farmacokinetiek (FK) Verkennende doelstellingen: • Evalueren van de immunogeniciteit • Verder bepalen van de veiligheid • Evalueren van de farmacodynamische effecten in perifeer bloed en beenmerg

Dit is een open-label, multicenter dosisescalatie fase 1-onderzoek die voor het eerst in mensen gedaan wordt, gevolgd door een fase 2a-expansiegedeelte om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK), farmacodynamiek (FD) en voorlopige antileukemische activiteit van MP0533 bij volwassen patiënten met R/R AML of MDS/AML te beoordelen. Fase 1 omvat het dosis-escalatiegedeelte van de studie en is ontworpen om het aanbevolen fase 2a-dosisregime (RP2D-R) en/of het maximaal getolereerde dosisregime (MTD-R) voor MP0533-monotherapie te bepalen. Fase 2a omvat het uitbreidingsgedeelte van het onderzoek waarbij patiënten worden behandeld aan de RP2D-R en/of de MTD-R die in fase 1 zijn geïdentificeerd.

Onderzoekspopulatie

Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een diagnose van R/R AML of MDS/AML

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Heeft ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan het uitvoeren van een onderzoeksprocedure, inclusief screening
2. Diagnose van AML of MDS/AML volgens de ELN-aanbeveling 2022, refractair of recidiverend voor voorbehandeling met hypomethylerende middelen (HMA) (met of zonder venetoclax), inductiechemotherapie of allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT)
3. Leeftijd ≥18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus tussen 0 en 2
5. Voorspelde levensverwachting van ≥ 12 weken naar oordeel van de onderzoeker
6. Adequate nier- en leverfunctie:
a. Creatinineklaring > 40 ml/min op basis van een schatting van de Cockcroft-Gault-glomerulaire filtratiesnelheid, tenzij beschouwd als AML- of MDS-gerelateerd
b. Serumbilirubine ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij beschouwd als AML- of MDS-gerelateerd of als gevolg van het syndroom van Gilbert
c. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN, tenzij beschouwd als AML- of MDS-gerelateerd
7. Gebruikt zeer effectieve anticonceptie voor vrouwen die zwanger kunnen worden en voor mannen

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Allogene HCT in de afgelopen 3 maanden
2. Actieve GvHD die immuunsuppressieve therapie vereist (anders dan prednison (of equivalent) ≤ 10 mg/d)
3. Gebruik van immunosuppressiva (anders dan prednison (of equivalent) ≤ 10 mg/d) in de afgelopen 4 weken
4. Symptomen van leukostase (eerder hydroxyureum is toegestaan)
5. Klinische tekenen van AML in het centrale zenuwstelsel
6. Grote operatie binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie
7. Andere maligniteiten die actieve therapie vereisen, maar adjuvante endocriene therapie is toegestaan
8. Elke actieve infectie die het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen vereist of die een graad van graad >2 heeft
9. Behandeling met middelen die gericht zijn op CD33, CD123 of CD70 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
10. Linkerventrikel ejectiefractie van < 50% op echocardiografisch onderzoek bij screening
11. Geschiedenis of bewijs van klinisch significante hart- en vaatziekten
12. Longziekte met klinisch relevante hypoxie
13. Patiënten met een bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie die gezond zijn en een laag risico hebben op aan het Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) gerelateerde uitkomsten kunnen in aanmerking komen (zie protocol)
14. Actieve hepatitis B infectie (chronisch of acuut; HBV)
15. Actieve hepatitis C (HCV)-infectie
16. Vaccinaties binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
17. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit kan uitgesloten worden (zie protocol)

Last: tijdens het onderzoek wordt de deelnemers gevraagd om eenmaal per week naar het onderzoekscentrum te komen om de onderzoeksmedicatie te ontvangen (MP0533). MP0533 zal worden toegediend als een intraveneuze injectie. Een lichamelijk onderzoek, echocardiografie en harttracings (ECG) worden uitgevoerd, medische geschiedenis en medicatiegebruik worden beoordeeld en vitale functies worden gemeten. Urine- en bloedonderzoeken zullen worden uitgevoerd om de algemene gezondheid, veiligheid en zwangerschap (indien van toepassing) te controleren en om te testen op hepatitis B en C. Er zullen beenmergaspiratie en biopsieën worden uitgevoerd om gedetailleerde informatie te krijgen over de toestand van het beenmerg en de bloedcellen van de patiënt en om het effect van verschillende doses studiemedicatie op de kankercellen te begrijpen. Risico's: Het onderzoeksgeneesmiddel kan bijwerkingen geven en patiënten kunnen enige ongemakken ondervinden van de metingen tijdens het onderzoek. Voordelen: Als de proefpersoon meedoet aan dit onderzoek, betekent dit niet dat de ziekte zal genezen. Dit is de eerste keer dat MP0533 wordt toegediend aan mensen. Daarom kan de kans dat de proefpersoon reageert op de behandeling niet worden geschat. Het is mogelijk dat de proefpersoon geen voordeel heeft van behandeling met dit onderzoeksmiddel. De ziekte kan beter worden, hetzelfde blijven of erger worden. Maar met de deelname helpt de proefpersoon de onderzoekers om meer inzicht te krijgen in de behandeling van leukemie en myelodysplastisch syndroom.

De MP0533 IMP wordt geleverd als een steriele oplossing voor intraveneuze (IV) toediening. De startdosis is 0,8 µg in cohort 1 en er zijn 7 voorlopige doseringsschema's (cohorten) gepland. Een behandelcyclus is 28 dagen. Binnen de eerste 2 weken van cyclus 1 zal de IMP-dosis stapsgewijs worden verhoogd totdat de gedefinieerde streefdosis per doseringsschema is bereikt. Daarna zal MP0533 eenmaal per week in de beoogde dosis worden toegediend.