N21FMT

Primair: Onderzoek naar de werkzaamheid, gedefinieerd als klinisch voordeel (stabiele ziekte (SD), partiële respons (PR), complete respons (CR)) na 12 weken, bevestigd op een tweede scan na 4 weken, van een FMT-interventie met responder en non-responder patiënten als donoren bij patiënten met anti-PD-1-refractair gemetastaseerd melanoom. Secundair: Onderzoek naar de veiligheid van FMT met responder en non-responder patiënten als donor bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom.

Dit is een gerandomiseerde, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. e, fase Ib/IIa-studie bij patiënten met een anti-PD-1-refractair geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom die een FMT krijgen van ofwel een donor met goede response tijdens/na anti-PD-1 behandeling, ofwel een donor die progressie vertoont tijdens/na anti-PD-1 behandeling.

Onderzoekspopulatie

Donor, groep R en NR: Patiënten met uitgezaaid melanoom, behandeld met anti-PD-1 behandeling, die ofwel een goede respons hadden (groep R) (gedefinieerd als ≥30% afname of verdwijning van alle laesies volgens RECIST 1.1 criteria), of progressie (groep NR) (gedefinieerd als ≥20% toename volgens RECIST 1.1 criteria), in de afgelopen 24 of 3 maanden, respectievelijk. Van beide groepen (R + NR) worden twee patiënten geselecteerd als FMT donor. Studiepopulatie: Patiënten met uitgezaaid melanoom die anti-PD-1 als eerstelijns behandeling hebben gekregen en waarbij deze behandeling niet aansloeg, gedefinieerd als ≥20% toename volgens RECIST 1.1, en bevestigd op een tweede scan na 4 weken.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten zijn 18 jaar of ouder.
- Patiënten hebben een pathologisch bevestigd vergevorderd melanoom (stadium III of IV) die systemische behandeling met anti-PD-1 vereist.
- In het geval van stadium IV ziekte, zijn enkel patiënten met M1a of M1b ziekte geschikt.
- Patiënten hebben bevestigde progressie van de ziekte (≥20% toename volgens RECIST1.1) op twee opeenvolgende scans met een 4-weken interval terwijl ze behandeld worden met anti-PD-1, waarvan de tweede scan gemaakt moet zijn binnen 3 weken voor het tekenen van de informed consent.
- Patiënten hebben meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 criteria.
- Patiënten hebben een ECOG performance status van 0-1.
- Patiënten hebben een levensverwachting van >3 maanden.
- Patiënten hebben een adequate orgaanfunctie bepaald volgens standard-of-care pre-checkpoint inhibitor infusie lab (inclusief serum ALAT/ASAT minder dan 3 keer de bovenste limiet van normaal (ULN); serum creatinine klaring 50 ml/min of hoger; totale bilirubine minder dan of gelijk aan 20 micromol/L, uitgezonderd patiënten met Gilbert's syndroom die moeten een totaal bilirubine hebben van minder dan 50 micromol/L).
- Patiënten hebben een LDH level van ≤1 keer ULN.
- Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn om een hoog effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling.
- Patiënten zijn in staat het Informed Consent formulier te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Patiënten met een acraal, uvea of mucosaal melanoom, of patienten met een onbekende primaire tumor.
- Patiënten die een behandeling voor hun melanoom hebben ontvangen anders dan hun anti-PD-1 behandeling.
- Stadium IV patiënten met M1c of M1d ziekte.
- Patiënten met auto-immuunziekten: patiënten met een geschiedenis van inflammatoire darmziekte, inclusief colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, worden geïncludeerd van de studie (uitgezonderd Hashimoto thyreoiditis, vitiligo, geschiedenis van psoriasis maar geen actieve ziekte).
- Patiënten met graad 3 of 4 immuun-gerelateerde bijwerkingen die nog actieve immunosuppressieve medicatie nodig hebben, afgezien van endocrinopathies die stabiel zijn onder hormoon vervangende therapie. Patiënten die een graad 3-4 immuungerelateerde toxiciteit hebben ontwikkeld, die is teruggekeerd naar graad 1 met immunosuppressieve medicatie en die van de immunosuppressie af zijn minstens 2 weken voor inclusie, zijn geschikt.
- Patiënten met hersen of LM Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
- Patiënten met een verhoogd LDH niveau.
- Patiënten die een grote maag/slokdarm/darm operatie hebben gehad.
- Ernstige voedselallergie (zoals noten, schaaldieren).
- Patiënten met een slik probleem of verwachtte problemen met de darm doorgang (ileus, fistulas, perforatie).
- Ernstige dysfagie met het onvermogen om 2 liter darm lavage door te slikken.
- Patiënten met een levensverwachting van minder dan drie maanden.
- Patiënten met ernstige cardiale of pulmonaire comorbiditeiten (volgens het oordeel van de onderzoeker).
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Patiënten met een actieve systemische infectie, coagulatie aandoening of andere actieve ernstige medische ziekten.
- Patiënten met andere maligniteiten, tenzij adequaat behandeld en een kanker-gerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar.
- Patiënten die behandeld zijn met antibiotica in de drie maanden voor de studie inclusie, of patiënten waarvan we verwachten dat ze systemische antibiotica nodig hebben gedurende de studie.

Patiënten met uitgezaaid melanoom die worden behandeld met eerstelijns of adjuvante immunotherapie en progressie vertonen (vooral degenen zonder een activerende mutatie in het BRAF V600 gen), hebben een slechte prognose. Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelopties, anders dan single agent ipilimumab in het geval van progressieve ziekte. Klinische studies hebben dan ook de voorkeur in deze patiënten populatie. Naast de fase III RCT die tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) vergelijkt met ipilimumab in PD-1 blokkade refractoire patiënten, is deelname in fase I klinische studies een van de weinige opties. In deze fase Ib/IIa klinische studie stellen we voor om de transfer van fecale microbiota afkomstig van responderende of niet-responderende patiënten met uitgezaaid melanoom via FMT te combineren met immunotherapie (anti-PD-1) om de IT niet-responsieve staat van de tumor micro omgeving om te keren tijdens immuun checkpoint blokkade. Patiënten die feces donoren worden zullen gescreend worden op co-morbiditeiten, en er zullen bepalingen van serum en ontlasting samples gedaan worden voor de aanwezigheid van potentiele pathogenen. Patiënten met refractoir uitgezaaid melanoom die worden behandeld met anti-PD-1 zullen worden geïnformeerd en gevraagd worden om deel te nemen in deze gerandomiseerde fase Ib/IIa studie. Zowel omkering van ongevoeligheid en veiligheid zullen worden gemeten. Gezien de slechte levensverwachting, vinden wij de darm klaring, behandeling met antibiotica, en FMT middels gastroscopie, een acceptabele belasting. Gebaseerd op de resultaten van twee recent gepubliceerde studies van Baruch et al. en Davar et al. die geen significante bijwerkingen observeerden, directe toxiciteit van FMT of de combinatie met anti-PD-1 lijkt onwaarschijnlijk. Ernstige bijwerkingen zijn ook zeldzaam in FMT-behandelde patiënten met multiple, terugkerende Clostridium difficile infectie (rCDI). Echter kan FMT in gezonde vrijwilligers leiden tot systemische inflammatoire response syndroom. Naast FMT wordt er bloed afgenomen, moeten patiënten ontlasting inzamelen, en indien mogelijk, worden er tumor biopten genomen om de veranderingen te meten gedurende deze gecombineerde behandeling. Omdat dit een fase Ib/IIa studie is, zien we de patiënten populatie met anti-PD-1 behandeling-refractoire ziekte als de optimale populatie om deze studie bij uit te voeren.

Na Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ontvangen patienten 250 mg vancomycin, 4 keer per dag voor 4 dagen (dag -5 tot dag -2) en ze ondergaan een darmklaring op dag -1 (in totaal 1L MoviPrep). De FMT, afkomstig van donor groep R of donor groep NR, zal worden uitgevoerd door een maag-darm-lever arts middels een gastroscopie. Een totale hoeveelheid van 198mL (die een totaal van 60 gram feces bevat) zal worden gebruikt voor transplantatie. Behandeling met anti-PD-1 zal worden voortgezet volgens het reguliere behandelschema van de patiënt. De veiligheid en reactie op de behandeling zal worden geëvalueerd. Interventie: FMT, terwijl behandeld met anti-PD-1. Lab: baseline, +2 weken, +6 weken en +12 weken na FMT. Feces sample: baseline, pre-FMT, +2 weken, +6 weken, +12 weken, en +16 weken na FMT. Tumor biopt: baseline en +12 weken na FMT. CT scans: baseline, +12 weken en +16 weken na FMT.