NADINA

Het doel van dit onderzoek is om uit te zoeken hoe werkzaam de combinatie van ipilimumab en nivolumab is, wanneer deze middelen worden gegeven voorafgaand aan de operatie van stadium III melanoom. Dit wordt vergeleken met een van de standaard behandelingen waarbij nivolumab na de operatie wordt gegeven. Daarnaast worden er vragenlijsten afgenomen om de kwaliteit van leven te onderzoeken in beide groepen.

Dit is een open-label twee-armige gerandomiseerde fase 3-studie met 420 stadium III (≤3 resecteerbare in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n toegestaan) cutane of onbekende primaire melanoompatiënten. Patiënten zullen 1: 1 worden gerandomiseerd om ofwel 2 cycli neoadjuvant ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg elke 3 weken gevolgd door een totale lymfklierdissectie (TLND) en, indien van toepassing, resectie van in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (arm A) versus standaard vooraf TLND +/- resectie van in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n gevolgd door 12 cycli adjuvante nivolumab 480 mg elke 4 weken (arm B). Patiënten die geen pathologische respons bereiken in arm A zullen gedurende 46 weken ook adjuvante nivolumab 480 mg elke 4 weken krijgen. In het geval van BRAF V600E / K-mutatiepositiviteit, zullen patiënten uit arm A die geen pathologische respons bereiken, worden behandeld met adjuvante dabrafebib plus trametinib. Patiënten zullen in het onderzoek in beide armen worden behandeld tot progressie van het melanoom tot presoperatieve ziekte in stadium III of stadium IV, terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming van de patiënt of tot het einde van de onderzoeksbehandeling. Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van BRAF-status, continent en de aan- / afwezigheid van transitMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n. Na 60 gebeurtenissen wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Organisatorisch/zorgonderzoek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Resecteerbare stadium III cutane of melanoompatiënten met onbekende primaire tumor met een of meer klinisch detecteerbare lymfeklierMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die kunnen worden gebiopteerd. Aanwezigheid van maximaal 3 extra resecteerbare in-transit Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn toegestaan. Patiënten mogen niet eerder therapie op basis van CTLA-4 / PD-1 / PD-L1-blokkade en BRAF + MEK-remming hebben gehaden moeten ten minste 16 jaar oud zijn.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Mannen en vrouwen, tenminste 16 jaar oud;
• World Health Organization (WHO) Performance Status 0 of 1;
• Cytologisch of histologisch bevestigde resecteerbare stadium III melanoom van huid- of onbekende origine met een of meer macroscopische lymfeklier Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ss (klinisch detecteerbaar), die gebiopteerd kunnen worden en een maximum van additionele resectabele Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). sthat can be biopsied and a maximum of 3 additionele resectabele Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s in-transit. Een gelijktijdig reseceerbaar primair melanoom is toegestaan. Klinisch detecteerbare lymfklieren worden gedefinieerd als
o een voelbare klier, bevestigd al smelanoom door patholoog,of;
o een niet voelbare maar vergrote lymfklier volgens RECISTv1.1 (minstens 15 mm in korste doorsnee), bevestigd al smelanoom door patholoog, of;
o een PET scan positieve lymfklier van illekeurige grootte bevestigd als melanoom door d epatholoog;
• Geen andere maligniteiten, behalve adequaat behandelde en met kanker gerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar;
• Geen eerdere immuuntherapie gericht opCTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Geen eerder doelgerichte therapie gericht op BRAF en/of MEK;
• Geen immuunsuppreserende medicatie 6 maanden voorafgaand aan de studie inclusie (steroiden equivalent aan prednisolone ≤10 mg zijn toegestaan);
• Screenings laboratorium waarden moeten tegemoet komen aan de volgende criteria: WBC ≥2.0x109/L, neutrophils ≥1.5x109/L, platelets ≥100x109/L, hemoglobin ≥5.5 mmol/L, creatinine ≤1.5xupper limit of normal (ULN), AST ≤1.5x ULN, ALT ≤1.5x ULN, bilirubin ≤1.5x ULN (except for subjects with Gilbert syndrome who must have a total bilirubin <3.0 mg/dL);
• LDH level <1.5x ULN;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geboortebeperkende methoden gebruiken met een betrouwbaarheid van >99% per jaar als deze consistent en correct gebruikt worden om zwangerschap te voorkomen tot 23 weken na het laatste ipilimumab + nivolumab infuus;
• Seksueel actieve mannen in de vruchtbare levensfase moetenpassende contraceptie methode(s) , gebruiken bijvoorbeeld methoden met een risico op totstandkoming van een zwangerschap van <1% per per jaar als deze consistent en correct gebruikt worden om zwangerschap te voorkomen tot 31 weken na het laatste ipilimumab + nivolumab infuus.
• Patient gewillig en bekwaam is de voorwaarden uit het protocolte begrijpen en zich wil schikken in het behandelschema, geagendeerde visites, elektronische patiënt uitkomstrapportage, tumor biopten, en extra bloedafnames tijdens screening in geval van terugval, en alle ander studievoorwaarden;
• Patient het Informed Consent document heeft getekend.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Naar andere lichaamsdelen geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom;
• Uvea / oculair of mucosaal melanoom;
• Personen met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren. Personen met vitiligo, personen die astma / atopie in de kindertijd gehad hebben en wat nu geen rol meer speelt, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoon nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, mogen deelnemen;
• Eerdere radiotherapie;
• Proefpersonen worden uitgesloten als ze positief testen op hepatitis B-virus-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie. Onderwerpen die worden behandeld en die ten minste één jaar HCV-vrij zijn, mogen deelnemen;
• Proefpersonen zullen worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positieve testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Personen met een voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
• proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of ongewenste voorvallen onduidelijk maken;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses systemische of resorbeerbare topische corticosteroïden> 10 mg prednisolon per dag equivalent vereist;
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel 30 dagen of 5 halftijden vóór opname van het onderzoek;
• psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema mogelijk belemmeren; deze voorwaarden dienen met de proefpersoon te worden besproken alvorens zich in de proef te registreren.

De behandeling is afhankelijk van de groep waarin de patient behandeld wordt ongeveer 12 weken tot een jaar. Na de behandeling blijft de patient tot 3 jaar onder controle binnen dit onderzoek.

Wanneer uit het geschiktheidsonderzoek blijkt dat u kunt deelnemen aan dit onderzoek, wordt er gestart met de behandeling. Voor dit onderzoek maken we 2 groepen: • Groep A: De mensen in deze groep krijgen neoadjuvante behandeling met 2 kuren ipilimumab en nivolumab voorafgaand aan de operatie. • Groep B (standaardbehandeling): De mensen in deze groep krijgen adjuvante behandeling met 12 kuren nivolumab na de operatie. Loting bepaalt in welke groep u komt en welke behandeling u krijgt. U, de onderzoeker en uw behandelteam weten in welke groep u zit. Er wordt geen Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. gegeven. Groep A: U krijgt 2 keer, met 3 weken ertussen, een infuus met nivolumab (240mg) en een infuus met ipilimumab (80mg) toegediend. U krijgt eerst nivolumab toegediend en daarna ipilimumab. De toediening van elk middel duurt de eerst keer ongeveer 60 minuten, met 30 minuten rusttijd tussen beide middelen, en een uur observatie na toediening. In totaal ongeveer 3,5 uur. De tweede keer duurt de toediening van elk middel 30 minuten, met 30 minuten rusttijd tussen beide middelen, en 30 minuten observatie na toediending. In totaal ongeveer 2 uur. Ongeveer zes weken nadat u het eerste infuus heeft gekregen, ondergaat u een CT-scan waarbij gekeken wordt hoe uw tumor reageert op de behandeling. Daarna zullen alle lymfeklieren uit het gebied waarin de lymfeklier met de Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en zich bevindt, verwijderd worden door middel van een operatie. Deze operatie vindt plaats onder algehele narcose. De patholoog zal de lymfeklieren onderzoeken om te bepalen of uw tumor gereageerd heeft op de behandeling. Aan de hand van de uitslag van onderzoek van de patholoog wordt besloten wat u hierna voor behandeling krijgt. Het volgende is mogelijk: - Uw tumor heeft goed gereageerd op de behandeling (0-50% levende tumorcellen over): Dan stopt de behandeling en komt u alleen nog voor controles naar het ziekenhuis. - Uw tumor heeft helaas niet voldoende gereageerd op de behandeling (meer dan 50% levende tumorcellen over) en volgt een van de volgende behandelingen 1.U wordt behandeld met nivolumab 480mg elke 4 weken, totaal 12 kuren De nivolumab wordt na de operatie niet meer gecombineerd met ipilimumab. 2.Indien uw tumor een BRAF-mutatie bevat (een verandering in het BRAF eiwit in sommige melanomen, waar doelgerichte therapie op aan kan grijpen), zal u worden behandeld met de combinatie dabrafenib en trametinib tabletten (in plaats van nivolumab). Dabrafenib (150mg) tabletten neemt u tweemaal per dag en trametinib (2mg) tabletten neemt u eenmaal per dag in. Het is mogelijk dat de behandeling wordt gecombineerd met radiotherapie (bestraling van het operatiegebied). Uw arts zal u daar meer over vertellen. Groep B (de standaard behandeling): U ondergaat een operatie waarbij alle lymfeklieren, uit het gebied waarin de lymfeklier met de Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en zich bevindt, verwijderd worden. Deze operatie vindt plaats onder algehele narcose. 3 en 6 weken na de operatie komt u voor controle naar het ziekenhuis. Uw lichamelijke conditie wordt dan onderzocht, ook wordt er bloed afgenomen. Tussen 6 en 12 weken na de operatie start de adjuvante behandeling. U krijgt 12 keer, met 4 weken ertussen, een infuus met nivolumab (480mg) toegediend. De eerste keer duurt de toediening van het middel 60 minuten met 60 minuten observatie tijd. Hierna wordt de nivolumab in 30 minuten toegediend. Na de tweede kuur is er nog 30 minuten observatie tijd, daarna niet meer. Het is mogelijk dat de behandeling wordt gecombineerd met radiotherapie (bestraling van het operatiegebied). Vooraf aan iedere kuur komt u ter controle en voor de behandeling van eventuele bijwerkingen langs bij uw arts of verpleegkundig specialist. Uw lichamelijke conditie wordt dan onderzocht, ook wordt er bloed afgenomen. Daarna komt u gedurende 2 jaar elke 12 weken voor controles naar het ziekenhuis. Hierna komt u tot 5 jaar na start van behandeling in de studie voor controles, zoals dat in Nederland standaard is voor uw ziekte.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum
• MCL Leeuwarden
• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis