NB-ND021

Deel B Primair: • Het bepalen van de anti-tumoractiviteit van NM21 1480 volgens RECIST 1.1 • Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NM21-1480 bij patiënten met gekozen gevorderde kankers die bij of bij ongeveer de aanbevolen fase 2-dosis ('recommended Phase 2 dose', RP2D) worden behandeld • Het bepalen van de RP2D Secundair: • Het verder evalueren van de preliminaire anti-tumoractiviteit van NM21-1480 • Het karakteriseren van het PK profiel van NM21-1480 • Het evalueren van de immunogeniteit van NM21-1480

Dit is een first-in-human (FIH), open label, multicenter fase 1/2-dosisescalatieonderzoek met dosisuitbreidingscohorten bij specifieke tumortypen voor het beoordelen van NM21 1480 op veiligheid en immunogeniteit, voor het bepalen van de MTD en aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), het definiëren van de farmacokinetiek (PK), het onderzoeken van de farmacodynamiek (PD) en het verkrijgen van voorlopige aanwijzingen voor de klinische activiteit bij volwassen patiënten met gekozen gevorderde solide tumoren. NM21-1480 is een recombinant eiwit dat bestaat uit drie gestabiliseerde antilichaam-Fv-fragmenten die zijn gericht tegen de moleculaire doelwitten geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1), 4-1BB en serumalbumine (SA). Het is ontworpen voor het vermijden van systemische 4-1BB-activering en voorkeurs-4-1BB-activering in het TME ter vermijding van de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) van systemisch actieve 4-1BB-agonisten. Dit is een open-label onderzoek dat een cohortcomponent met oplopende dosis (deel A) omvat die optioneel wordt gevolgd door een aanvullend cohort (optioneel deel A-2) ter verdere karakterisering van de blootstelling/PD-responsrelatie van de verbinding ter ondersteuning van de optimale dosisbereikkeuze voor verdere evaluatie bij de dosisuitbreidingscohorten bij specifieke tumortypen in deel B. Afhankelijk van de gegevens uit deel A kan met deel B worden begonnen zonder uitvoering van het optionele A2-cohort. Voor patiënten in alle cohorten zal het onderzoek bestaan uit drie perioden: Screening (maximaal 28 dagen), behandeling (totdat er sprake is van bevestigde progressie of er wordt voldaan aan een andere reden tot beëindiging zoals omschreven in het protocol) en follow-up (maximaal 12 weken). Bij beide delen van het onderzoek zal NM21-1480 worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze (IV) infusie ongeveer elke 14 dagen voor een totaal van twee infusies per behandelingscyclus. Een behandelingscyclus wordt dus gedefinieerd als 28 dagen (4 weken). In deel A (en optioneel deel A-2) worden responsbeoordelingen om de 8 weken uitgevoerd, dus één beoordelingscyclus wordt gedefinieerd als 8 weken. In deel B zullen gedurende de eerste 24 weken dat de patiënten worden behandeld de responsbeoordelingen elke 6 weken plaatsvinden, en na 24 weken behandeling elke 8 weken.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met gevorderde solide tumoren. Aantal patiënten: Deel A: Volgens het richtsnoer van de Bayesiaanse optimaal interval (BOIN)-opzet vindt de werving van patiënten in deel A plaats totdat een maximale steekproefgrootte van 27 is bereikt. Stop met deel A als het aantal patiënten dat bij de huidige dosis wordt behandeld 12 bereikt. Voor het optionele deel A-2 zullen mogelijk maximaal ongeveer 20 patiënten worden opgenomen. Deel B (cohorten B1 tot en met B3): Volgens het richtsnoer van de Bayesiaanse optimale fase II (BOP2)-opzet zullen aanvankelijk maximaal 40 patiënten per cohort worden opgenomen. Patiënten worden aanvankelijk gerandomiseerd naar maximaal vier dosisgroepen binnen ieder cohort. PD gegevens kunnen worden geanalyseerd tijdens deel B en worden gebruikt om dosisgroepen binnen cohorten te laten varen. Besluiten zullen worden gebaseerd op klinische overwegingen, niet op formele statistische argumenten. Voor het primaire doel van het beoordelen van de klinische respons in deel B zal, afhankelijk van de werving en beschikbaarheid van gegevens omtrent de primaire werkzaamheid, voor ieder cohort een tussentijdse futiliteitsanalyse worden uitgevoerd nadat 25 patiënten responsgegevens hebben na voltooiing van 2 beoordelingscycli (d.w.z. 12 weken). Dosisgroepen kunnen binnen cohorten worden samengevoegd voor analyse als vanuit klinisch oogpunt de respons wordt geacht onafhankelijk te zijn van de dosis.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Deel A (niet uitgevoerd in EU) en A-2 (OPTIONEEL - niet uitgevoerd in EU):
• Patienten met een eerder behandeld solide tumortype anders dan hepatocellulair carcinoom of intrahepatisch cholangiocarcinoom, bevestigd door beschikbare pathologiedossiers en/of huidige biopsie, dat gevorderd (niet-reseceerbaar of metastatisch) is, of recidiverend is en zich ontwikkelt sinds de laatste anti-tumortherapie, en waarvoor geen alternatieve standaardtherapie bestaat.
• Eerdere chemotherapie of systemische radiotherapie (voor immunotherapie: zie Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. ) moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid zijn, en de patiënt moet naar Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 graad 1 of beter zijn hersteld van alle AE's geassocieerd met eerdere therapie of chirurgie (sensorische neuropathie ≤graad 2, alopecia en endocriene stoornis behandeld met hormoonvervanging is echter aanvaardbaar).

Deel B:
• Patiënten met NSCLC en gedocumenteerde PD-L1-expressie op ≥50% van de tumorcellen# (cohort B1); HPV geassocieerd (d.w.z. HPV+ tumor) SCC van de anus, baarmoederhals, vulva, vagina, penis of orofarynx met gedocumenteerde PD-L1-expressie van ten minste 1% van de tumor- en/of immuuncellen in het TME, zoals gedetecteerd met behulp van een plaatselijke, klinisch gevalideerde PD-L1-test (cohort B2); en NSCLC met PD-L1-expressie op ≥50% van de tumorcellen (cohort B3), met plaatselijk gevorderde of metastatische, niet-reseceerbare ziekte, die zich heeft ontwikkeld ondanks eerstelijns-, of eerste- en tweedelijnsbehandeling als standaardzorg, zoals beschreven per specifiek cohort.
• Voor cohort B1 en B2: De laatste dosis van de behandeling met anti-PD-1-antilichaam moet ten minste twee weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn ontvangen.
• Alle Deel B cohorten: Eerdere chemotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Uitzonderingen: Hormoonvervangingstherapie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Belangrijkste Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :

1. Patiënten die eerder een onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncrasie voor de hulpstoffen (raadpleeg bijlage I) van het onderzoeksproduct ['investigational product', IP]) heeft gekend of irAE's van graad 3 bij een eerdere therapie met een checkpointremmer heeft ondervonden.

2. Deel A en A-2: Behandeling met welk antilichaam ook dat gericht is tegen PD-1, CTLA-4, 4-1BB of PD-L1 of andere experimentele biologische geneesmiddelen binnen 5 halfwaardetijden van dat antilichaam, voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of binnen 8 weken als de halfwaardetijd niet bekend is).

Deel B:

• Cohort B1:
o Behandeling met PD-1-antilichaam binnen 2 weken.
o Patiënten die, voor de behandeling van de huidige kanker, een andere behandeling hebben gekregen dan anti-PD-1 en/of chemotherapie vóór het beginnen met het onderzoeksgeneesmiddel of die niet naar CTCAE V5.0 graad 1 of beter zijn hersteld van de AE als gevolg van eerder toegediend anti-PD-1; bovendien worden patiënten met een aanhoudende AE van graad 1 of hoger van colitis, hepatitis, nefritis of pneumonitis die worden geacht gerelateerd te zijn aan eerdere anti-PD-1-therapie, uitgesloten. Sensorische neuropathie van ≤graad 2, alopecia en endocriene stoornis behandeld met hormoonvervanging zijn echter aanvaardbaar.

• Cohort B2:
o Patiënten die, voor de behandeling van de huidige kanker, een andere behandeling hebben gekregen dan anti-PD-1 of een op platina gebaseerd chemotherapieregime, door de huidige behandelingsrichtsnoeren van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) aanbevolen als eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling, of die niet naar CTCAE V5.0 graad 1 of beter zijn hersteld van de AE als gevolg van eerste- of tweedelijnsbehandeling; bovendien worden patiënten met een aanhoudende AE van graad 1 of hoger van colitis, hepatitis, nefritis of pneumonitis die worden geacht gerelateerd te zijn aan eerdere anti-PD-1-therapie, uitgesloten. Sensorische neuropathie van ≤graad 2, alopecia en endocriene stoornissen behandeld met hormoonvervanging zijn echter aanvaardbaar.

• Cohort B3:
o Patiënten die, voor de behandeling van de huidige kanker, een andere behandeling hebben gekregen dan een plaatselijk eerstelijnschemotherapieregime als standaardzorg of die niet naar CTCAE V5.0 graad 1 of beter zijn hersteld van de AE als gevolg van eerstelijnsbehandeling. Sensorische neuropathie van ≤graad 2, alopecia en endocriene stoornissen behandeld met hormoonvervanging zijn echter aanvaardbaar.
o Patiënt heeft een PD-1-, PD-L1-, 4-1BB- of CTLA-4-antilichaam of andere experimentele biologische geneesmiddelen gekregen voor de behandeling van de huidige kanker.
o Patiënten met epitheliale-groeifactorreceptor (EGFR)-tyrosinekinase-activerende mutaties of anaplastisch-lymfoom-kinase (ALK)-genherschikkingen. Patiënten met EGFR-inactiverende mutaties (bijv. exon 20) kunnen in aanmerking komen.

NM21-1480 is nog niet bij mensen onderzocht en dat is de reden waarom de bijwerkingen van dit middel nog niet bekend zijn. NM21-1480 is echter wel onderzocht bij dieren. Ook zijn andere geneesmiddelen, die op NM21-1480 lijken – zoals avelumab en atezolizumab (ook tegen PD-L1 gerichte antilichamen) – wel onderzocht bij mensen. Op grond van onderzoeken bij mensen met andere tegen PD-L1 gerichte antilichamen zouden de volgende ernstige bijwerkingen kunnen optreden: longproblemen (pneumonitis), leverproblemen (hepatitis), darmproblemen (colitis), problemen met hormoonproducerende klieren (bijvoorbeeld schildklierproblemen of diabetes), het hart, het zenuwstelsel en andere organen. In bijlage D van de SIS-ICF is meer over bijwerkingen en risico’s in verband met de onderzoeksactiviteiten te lezen.

Bij beide delen van het onderzoek zal NM21-1480 worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze (IV) infusie ongeveer elke 14 dagen voor een totaal van twee infusies per behandelingscyclus. Een behandelingscyclus wordt dus gedefinieerd als 28 dagen (4 weken). In deel A (en optioneel deel A-2) worden responsbeoordelingen om de 8 weken uitgevoerd, dus één beoordelingscyclus wordt gedefinieerd als 8 weken. In deel B zullen gedurende de eerste 24 weken dat de patiënten worden behandeld de responsbeoordelingen elke 6 weken plaatsvinden, en na 24 weken behandeling elke 8 weken.