Neoantigen Specific TCR T cells in the treatment of solid cancers

Primaire doelstelling Fase 1a: Om de veiligheid en verdraagbaarheid van NT-125 vast te stellen en een aanbevolen dosis voor Fase 1b te bepalen Fase 1b: Om de klinische werkzaamheid van NT-125 te bepalen, gemeten aan de hand van het ORP volgens beoordeling door de onderzoeker Secundaire doelstelling Fase 1a: Om de haalbaarheid van TCR-identificatie en NT-125-productie te evalueren Fase 1b: Om aanvullende werkzaamheidseindpunten te evalueren en de veiligheid van NT-125 te bepalen

NT-125-101 is een fase 1--onderzoek in één centrum dat de veiligheid en klinische activiteit evalueert van neoantigeen-specifieke TCR-gemanipuleerde autologe T-cellen bij volwassenen met recidiverende en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC, melanoom, colorectaal adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-hals gebied, blaascarcinoom, triple-negatieve borstkanker, plaveiselcelcarcinoom in de cervix en cervicaal adenocarcinoom, of MSI-H/MMR-deficiënte solide tumoren. Er zullen maximaal ongeveer 45 proefpersonen deelnemen aan het onderzoek, ongeveer 2-15 proefpersonen zullen deelnemen aan het fase 1a--onderzoek en maximaal ongeveer 30 personen zullen deelnemen aan de fase 1b-onderzoek. Fase 1a is de dosisescalatieperiode van het onderzoek, het aantal personen per cohort zal worden bepaald door de incidentie van DLT’s. In Fase 1a zal een 1+2 dosisescalatieschema worden toegepast met een gerichte toxiciteitsgraad van 33% om de MTD te identificeren tussen 4 geplande dosisniveaus van NT-125. De incidentie van DLT’s zal worden geëvalueerd nadat elke persoon met NT-125 is behandeld en gedurende 21 dagen vanaf de behandeling is gevolgd. Hieronder wordt de realisatie van personen beschreven. Als er geen MTD wordt vastgesteld met de doseringen die zijn getest in fase 1a, kan de SRT de hoogste geteste dosis waarvoor fabricage haalbaar is, beschouwen als de MTD en de aanbevolen dosering voor fase 1b. Het dosiscohort dat is gedefinieerd als de MTD moet worden uitgebreid tot ten minste 6 personen. Dosisescalatie begint met de eerste proefpersoon in elk cohort. Om de dosisescalatie te begeleiden worden de volgende regels nageleefd: • Als de eerste proefpersoon die met elk dosisniveau wordt behandeld, binnen de eerste 21 dagen na behandeling met NT-125 geen DLT ervaart, wordt de dosisverhoging doorgevoerd naar de volgende geplande dosering. • Als de eerste proefpersoon die met elk dosisniveau wordt behandeld binnen de eerste 21 dagen na de behandeling met NT-125 een DLT ervaart, zullen nog 2 proefpersonen met hetzelfde dosisniveau worden behandeld. • Als een of beide van de 2 extra proefpersonen binnen de eerste 21 dagen na behandeling met NT-125 (dat wil zeggen het DLT-percentage is ≥ 2/3) een DLT ervaart, wordt de dosering niet verhoogd. Als dit wordt ervaren bij dosisniveau 1 (bijv. Cohort 1), kan een lager dosisniveau (bijv. dosisniveau -1) worden toegepast. • Als geen van de 2 extra proefpersonen binnen de eerste 21 dagen na behandeling met NT-125 (dat wil zeggen het DLT-percentage is 1/3) een DLT ervaart, zal de dosisverhoging worden voortgezet volgens het onderstaande geplande dosisniveau. Het hoogste dosiscohort waarin de incidentie van DLT's ≤ 33% is, wordt de MTD en de aanbevolen dosering voor fase 1b. Inschrijving voor het fase 1b-onderzoek zal mogelijk zijn nadat een dosis is geselecteerd tijdens het fase 1a-onderzoek. Ziektebeoordelingen zullen vóór en na de behandeling met NT-125 worden uitgevoerd door middel van beeldvorming met computertomografie (CT-scan), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI-scan) en/of andere methoden. De respons op de ziekte zal door de onderzoeker worden beoordeeld op basis van de richtlijnen van de Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Ziektebeoordelingen door middel van een CT-scan of MRI-scan (nek [indien van toepassing], borstkas, buik, bekken en alle andere ziektelocaties) zullen worden uitgevoerd bij baseline (voorafgaand aan de start van lymfodepletie-chemotherapie) en na de behandeling met NT-125 met tussenpozen van 6 weken gedurende de eerste 6 maanden, elke 3 maanden van maand 6 tot maand 18, tijdens maand 24 en per zorgstandaard van maand 24 tot maand 60.

Onderzoekspopulatie

Voor deze studie kunnen volwassenen met recidiverend en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC, melanoom, colorectaal adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-/halsgebied, blaascarcinoom, triple-negatieve borstkanker, plaveiselcelcarcinoom in de cervix en cervicaal adenocarcinoom, en personen met MSI-H/MMR-deficiënte solide tumoren zich inschrijven.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. De proefpersoon is op het moment van geïnformeerde toestemming ten minste 18 jaar oud.
2. De proefpersoon heeft voorafgaand aan de pre-screening en voorafgaand aan de screening schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voor deelname aan dit onderzoek.
3. De persoon heeft een solide tumor in een gevorderd stadium, gedefinieerd als een inoperabele, recidiverende en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte (stadium III of IV) na ten minste 2 lijnen van systemische standaardbehandeling met onderstaande histologie. Personen met aandoeningen met een mutatie die doelgericht kan worden aangepakt, moeten eerder een systemische behandeling hebben ondergaan met een gepaste gerichte therapie als behandelingslijn
• Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
• Melanoom
• Colorectaal adenocarcinoom
• Plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-/halsgebied
• Blaascarcinoom
• Triple-negatieve borstkanker
• Plaveiselcelcarcinoom van de cervix en cervicaal adenocarcinoom
• Elke MSI-H/MMR-deficiënte solide tumor
4. De persoon heeft ten minste 1 meetbare laesie in overeenstemming met RECIST v.1.1 op een CT-scan of MRI-scan die is uitgevoerd in de 28 dagen voorafgaand aan de start van lymfodepletie-chemotherapie
5. Succesvolle identificatie van ten minste één neoantigeen-specifieke TCR om de productie van NT-125 mogelijk te maken
6. ECOG-prestatiestatus van 0-1 op het moment van inschrijving
7. Adequate hematologische, nier-, lever-, long- en hartfunctie

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. De proefpersoon heeft een andere primaire maligniteit binnen de 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve voor niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ (bijvoorbeeld baarmoederhals, blaas, borst) of laaggradige prostaatkanker waarvoor een benadering van waakzaam wachten de zorgstandaard is
5. De proefpersoon heeft een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie waarvoor antimicrobiële middelen nodig zijn voor behandeling voorafgaand aan deelname.
6. De proefpersoon heeft een actieve hepatitis B-, C- of E-infectie. Een voorgeschiedenis van behandelde hepatitis B of C is toegestaan als de virale lading niet detecteerbaar is volgens qPCR en/of nucleïnezuurtesten.
8. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op cyclofosfamide, fludarabine of rIL-2.
11. De proefpersoon heeft een actieve immuungemedieerde aandoening waarvoor steroïden of een andere immunosuppressieve behandeling nodig is (behalve indien gerelateerd aan een eerdere behandeling met checkpointremmers). Topische of inhalatiecorticosteroïden met een standaarddosering en fysiologische vervangingen bij personen met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan. Doseringen > 10 mg/dag prednison of gelijkwaardige doseringen van andere corticosteroïden zijn niet toegestaan.
14. De proefpersoon heeft op het moment van deelname bewijs van een leptomeningeale aandoening, primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (op een CT-scan of MRI-scan). Een voorgeschiedenis van een aandoening van het CZS is toegestaan als de persoon eerder een definitieve behandeling heeft ondergaan (bijvoorbeeld chirurgische resectie of radiotherapie).
16. De proefpersoon is een vrouw die zwanger zou kunnen raken, moedermelk produceert of borstvoeding geeft op het moment van deelname.
17. De proefpersoon heeft eerder een behandeling met een chimere antigeenreceptor (CAR), een andere vorm van genetisch gemodificeerde T-celtherapie of TIL-therapie ondergaan

Gedurende ongeveer 5-6 jaar zal de deelnemer naar verwachting 32 studiebezoeken bijwonen. Naast de vereiste studiebezoeken kunnen ongeplande bezoeken nodig zijn om bijwerkingen en ziekteprogressie te beoordelen of voor herhaalde studieprocedures of andere redenen, naar goeddunken van de onderzoeker en in overleg met de medische toezichthouder van de sponsor. Zoals bij alle klinische onderzoeken naar geneesmiddelen in ontwikkeling kunnen deelnemers bijwerkingen ondervinden van NT-125. Er is op dit moment geen informatie beschikbaar over hoe iemand zal reageren op een behandeling met NT-125. De bijwerkingen van NT-125 die hieronder worden vermeld, zijn gebaseerd op theoretische overwegingen uit preklinische ontwikkelingsgegevens van NT-125 of uit andere klinische onderzoeken bij personen die soortgelijke gemanipuleerde genetisch gemodificeerde T-cellen kregen toegediend: Een potentieel risico van NT-125 is het ‘cytokine release’-syndroom (CRS), een toestand van ernstige ontsteking die in theorie elk orgaan in het lichaam kan aantasten. Een ander potentieel risico wat betreft NT-125 is de ontwikkeling van neurologische symptomen (bijvoorbeeld verwardheid en toevallen) die mogelijk ook verband houden met de ernstige ontsteking na infusie met NT-125. Beide kunnen in ernst van licht tot levensbedreigend variëren. Er kunnen natuurlijk ook bijwerkingen zijn die nog niet bekend zijn. Bijwerkingen kunnen ertoe leiden dat de algehele toestand van een persoon verslechtert of de dood tot gevolg heeft. Er zijn ook risico's en mogelijke bijwerkingen die verband houden met geneesmiddelen die worden toegediend om de functie van NT-125 te optimaliseren: • rIL-2 - koorts, koude rillingen, diarree, hypoxie, hypotensie, lever- en niertoxiciteit, verwardheid • Cyclofosfamide - neutropenie, trombocytopenie, bloedarmoede, koorts, infectie, haaruitval, braken, diarree • Fludarabine - neutropenie, trombocytopenie, bloedarmoede, koorts, infectie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, anorexia, zwakte Risico’s klinische beoordelingen: • Biopt tumorweefsel - Verschilt afhankelijk van de locatie, maar het meest voorkomende risico is een bloeding of infectie. • Leukaferese - Licht in het hoofd of duizeligheid, mogelijk verlaagde bloeddruk (zeldzaam), een bloeding of infectie. • Intraveneuze katheter: een bloeding, roodheid of een blauwe plek. Een infectie is mogelijk. Een centraal veneuze katheter kan een klaplong of een bloeding veroorzaken. • Computertomografie (CT)-scan - Men zou het gezoem en geklik van de CT-scan kunnen horen, men kan angst ervaren of vermoeid raken tijdens het liggen in de scanner. De contrastkleurstof kan een metaalachtige smaak veroorzaken. Misselijkheid of braken (zelden). • Magnetic Resonance Imaging (MRI-scan) – Men zou luid gebons kunnen horen en angst kunnen ervaren in een afgesloten ruimte. • Afname bloedmonster - Pijn, blauwe plekken, roodheid, zwelling, infectie, flauwvallen. Het geschatte aantal venapuncties voor bloedafname per deelnemer is 34, vanaf het pre-screeningbezoek tot het bezoek in maand 60. De hoeveelheid afgenomen bloed varieert van 7 ml tot 66 ml per afname en is afhankelijk van de geplande beoordelingen tijdens het betreffende studiebezoek. Behandelingen voor een geavanceerde solide vorm van kanker zijn invasief en hebben een laag succespercentage. Als een unieke klasse van behandelingen in het groeiende arsenaal van immunotherapeutische benaderingen, zou NT-125 een belangrijke vooruitgang kunnen zijn in de behandeling van patiënten met een gevorderde, solide vorm van kanker. Tot op heden zijn er geen klinische gegevens beschikbaar die de veiligheid of werkzaamheid van NT-125 hebben aangetoond. Naarmate de ervaring met NT-125 vordert, zal de kennis van de voordelen en risico’s echter toenemen voor patiënten met een hoge onvervulde behoefte die met deze nieuwe therapie behandeld zouden kunnen worden.

Lymfodepletie-chemotherapie Op dag -7 tot en met dag -3 zal lymfodepletie-chemotherapie worden toegepast om lymfocytdepletie te induceren om zo een optimale omgeving te creëren voor expansie van NT-125. Het lymfodepletie-chemotherapieregime zal bestaan uit het volgende: • Cyclofosfamide 30 mg/kg IV toegediend op dag -7 en dag -6 via een infuus gedurende ongeveer 60 minuten • Mesna (natrium-2-mercaptoethaansulfaat, volgens institutionele richtlijnen, tenzij gecontra-indiceerd) toegediend op dag -7 en dag -6 • Fludarabine 25 mg/m2 IV op dag -7, dag -6, dag -5, dag -4 en dag -3 toegediend gedurende ongeveer 30 minuten NT-125 Tijdens zowel fase 1a als fase 1b krijgt elke ingeschreven deelnemer een enkel infuus van NT-125. Tijdens het fase 1a-onderzoek zal een 1+2 dosisescalatieschema worden toegepast met een gerichte toxiciteitsgraad van 33% om de MTD tussen 4 geplande dosisniveaus van NT-125 te identificeren. De incidentie van DLT's zal worden geëvalueerd nadat een persoon met NT-125 is behandeld en gedurende 21 dagen vanaf de behandeling is gevolgd. Hieronder wordt de realisatie van personen beschreven. Als er geen MTD wordt vastgesteld met de doseringen die zijn getest in fase 1a, kan de SRT de hoogste geteste dosis waarvoor fabricage haalbaar is, beschouwen als de MTD en de aanbevolen fase 1b-dosis. Het dosiscohort gedefinieerd als MTD moet worden uitgebreid tot ten minste 6 proefpersonen. Het hoogste dosiscohort waarin de incidentie van DLT's ≤ 33% is, wordt beschouwd als de MTD en de aanbevolen fase 1b-dosis. Doseringsniveau cohorten: Cohort 1 – 1x108 NT-125 TCR-gemanipuleerde T-cellen Cohort 2 – 3x108 NT-125 TCR-gemanipuleerde T-cellen Cohort 3 – 1x109 NT-125 TCR-gemanipuleerde T-cellen Cohort 4 – MTD van maximaal 1x1010 NT-125 TCR-gemanipuleerde T-cellen rIL-2-administratie Recombinant IL-2 (rIL-2) zal ongeveer 4 uur na behandeling met NT-125 op dag 0 subcutaan (SC) worden toegediend in een dosis van 300.000 IE/kg. Dezelfde dosis rIL-2 zal eenmaal daags worden toegediend vanaf D0 - D7 zoals getolereerd voor maximaal 8 doseringen. Paracetamol 250-500 mg kan tijdens de toediening van rIL-2 elke 4-6 uur oraal worden ingenomen om koorts te voorkomen.