NeoNivo

1) De uptake van [18F]BMS-986192 in tumor laesies voor en na de behandeling beoordelen, in relatie tot de [18F]-FDG uptake, als potentiële biomarker voor response. 2) De veiligheid en tollereerbaarheid van neoadjuvant nivolumab evalueren. 3) Andere potentiële biomarkers voor response beoordelen, waaronder immuunprofilering van tumor en bloed, aanwezigheid van neoantigenen en plasma vesicle miRNAs.

Dit is een pilot studie met een enkele arm, open label en vindt plaats in één centrum. De studie is ontworpen om de veiligheid en haalbaarheid van neoadjuvant nivolumab te beoordelen, en om daarnaast te dienen als pilot studie om mogelijke biomarkers voor response te exploreren.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, die in aanmerking komen voor curatieve behandeling incl. operatie. Er zullen maximaal 15 patiënten worden geïncludeerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd mondkanker (stadium III/IV) welke gepland staat voor in opzet curatieve behandeling met chirugische resectie.
- Instemmen met het laten afnemen van een biopt voorafgaand aan behandeling, en het gebruik van weefsel uit het chirurgische resectie materiaal om de actuele PD-L1 status vast te stellen en immunomonitoring en DNA/RNA profiling op uit te voeren.
- Instemmen met eventueel twee extra biopten, in het geval dat de baseline [18F]BMS-986192 PET /[18F]-FDG PET scans heterogene en/of discrepante opname vertonen.
- ECOG performance status 0-1
- Adequate functies van vitale organen (hematologisch, renaal en hepatogeen), beoordeeld met screenend laboratorium onderzoek.
- Vrouwen in de vruchtbare levensfase moeten op een adequate en passende manier (of manieren) een vorm van anti-conceptie gebruiken, tijdens de studie en 23 weken na de laatste dosis nivolumab.
- Mannen van vrouwen in de vruchtbare levensfase moeten een methode van anti-conceptie gebruiken met een faalkans van minder dan 1%. Deze methode moeten ze tijdens de studie, en tot en met 31 weken na de laatste dosis van nivolumab toepassen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Participeert of heeft geparticipeerd in een studie met een experimenteel middel waarvan de laatste toediening binnen vier weken van de eerste behandeling van de huidige studie valt, of is nog niet hersteld van bijwerkingen van deze behandeling (≤ Graad 1 of baseline).
- Heeft een additionele invasieve maligniteit die progressief is of actieve behandeling behoeft. Uitzonderingen hierop zijn basaal cel carcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of met curatieve opzet behandelde baarmoederhalskanker in situ of synchroon plaveiselcelcarcinoom van het hoofdhals gebied.
- Als een proefpersoon om een andere redenen een operatieve ingreep heeft ondergaan moet hij/zij adequaat zijn hersteld van eventuele toxiciteiten en/of complicaties van deze ingreep voor start van de therapie.
- Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met corticosteroiden (equivalent >10 mg prednison per dag) of andere immunosuppresieve medicatie behoeft binnen veertien dagen van de screeningsdag. Inhalatiemedicatie of topicale steroiden vormen hierop een uitzondering. Bij bijnierinsufficiëntie is hormoonvervangende therapie van het equivalent van >10 mg prednison toegestaan, in de afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
- Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling met steroiden in de afgelopen drie maanden nodig is (geweest), heeft een voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of heeft een syndroom waarvoor systemische behandeling met steroiden aangewezen is.
- Vertoont duidelijke aanwijzingen voor het hebben van een interstitiële longziekte of een actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Heeft een actieve infectie die behandeling met systemische therapie behoeft.
- Heeft een voorgeschiedenis of vertoont aanwijzingen van het hebben van een aandoening, therapie, of labafwijking die mogelijk de resultaten van de studie kunnen verwarren, de participatie van de proefpersoon tijdens de gehele studie kunnen verstoren, of waarvan de behandelend onderzoeker oordeelt dat het niet in het belang van de proefpersoon is om mee te doen aan de studie.
- Is bekend met een psychiatrische stoornis of middelenmisbruik, dusdanig dat het de deelname aan de studie bemoeilijkt.
- Is zwanger, of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of partner te bezwangeren binnen de termijn van de studie, vanaf het eerste pre-screening of screenings-bezoek, tot en met 23 weken na de laatste dosis studiemedicatie.
- Heeft eerdere therapie gehad met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of een anti-CTLA-4 antilichaam, of met andere antilichamen of medicijnen die specifiek T-cel co-stimulatie of checkpoint signalering als doelwit hebben.
- Is bekend met HIV met een detecteerbare viral load. Patienten met een ondetecteerbare viral load (<50 cps/ml) die adequate anti-retroviral therapie ontvangen, kunnen wel deelnemen.
- Is bekend met actieve Hepatitis B of C

• PET scan: PD-L1 tracer Er wordt geen toxiciteit verwacht van de microdoses die worden toegediend voor de PET scans. De hoeveelheid toegediende tracer [18F]BMS-986192 zal in de pico- tot nanomolaire range zitten, ver onder de beoogde dosis voor een farmacologisch effect. Patiënten halen geen voordeel uit het ondergaan van de PET scans. Gezien het gebrek aan predictieve biomarkers kunnen de resultaten van deze studie wel van belang zijn voor toekomstige patiënten. • Tumor biopten Alhoewel belastend voor patiënten, worden tumor biopten over het algemeen veilig bevonden en hebben een laag complicatie risico. In het geval dat de [18F]BMS-986192 en/of de [18F]-FDG PET scan heterogene uptake laten zien in een individuele patiënt, kunnen tot twee extra naaldbiopten worden verricht. • Bloed afnames Door op verschillende momenten gedurende de behandeling immunophenotypering op PBMC's te verrichten kunnen we unieke inzichten verkrijgen in de kinetiek van T cell activatie die volgt na PD-1 blokkade. Zowel voor- als tijdens de behandeling zijn er mogelijke immune effect/suppressor subset profielen die kunnen dienen als biomarkers voor klinische response en/of klinische uitkomst, zoals ook eerder aangetoond in een studie met ipilimumab gecombineerd met Prostate GVAX immunotherapie [Santegoets, 2012]. • Nivolumab behandeling De kans op genezing van lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte is 50-60% met chirurgische resectie en, indien geïndiceerd, adjuvante (chemo)radiotherapie. Voorlopige resultaten van trials met neoadjuvante behandeling met nivolumab of pembrolizumab zijn veelbelovend. Het is daarom niet onwaarschijnlijk dat patiënten voordeel behalen uit deelname aan deze studie. Zoals ook in de Investigator Brochure gevonden kan worden, is de toxiciteit van deze behandeling goed te overzien en waar nodig te behandelen, en het veiligheidsprofiel acceptabel.

Proefpersonen die na screening in aanmerking komen voor het onderzoek, zullen een standaard [18F]-FDG PET ondergaan en een experimentele [18F]BMS-986192 PET scan. Patiënten worden vervolgens behandeld met een enkele dosis van 480 mg nivolumab, gevolgd door een tweede [18F]-FDG PET scan en [18F]BMS-986192 PET scan. De tweede serie scans vindt ongeveer twee weken na behandeling met nivolumab plaats, om zo de veranderingen in biodistributie en vroege therapeutische effecten te kunnen beoordelen. Tumor weefsel wordt verzameld bij de panendoscopy en de operatie. Op verschillende momenten in de studie zal ook bloed worden afgenomen. Tot twee additionele naaldbiopten kunnen worden verricht, afhankelijk van de resultaten van de PET scans, en de veiligheid van de te bereiken locatie. Behandeling en post-operatieve follow-up (tot 12 maanden) verloopt verder volgens de huidig geldende richtlijnen.