NESCIO

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken wat het percentage van pathologische responsen na verschillende neoadjuvante immunotherapiecombinaties in hoog-risico niet-gemetastaseerde clear cell RCC in een adaptief onderzoeksontwerp is. En de veiligheid en haalbaarheid van een neoadjuvante IO-benadering te bestuderen bij hoog-risico niet-gemetastaseerde heldercellige niercelkankerpatiënten

Dit is een adaptief ontwerp, gerandomiseerde gecontroleerde, open-label driearmige fase 2-studie (inclusief een Simon fase 2 design) bestaande uit: Arm A:60 stadium III intermediair tot hoog-risico clear cell RCC-patiënten gerandomiseerd 1: 1: 1 om 2 kuren nivolumab 360 mg q3wk Arm B: 2 kuren ipilimumab 1 mg / kg + nivolumab 3 mg / kg q3wk Arm C: 2 kuren nivolumab 360 mg + relatlimab 360 mg q3wk te krijgen Voorafgaand aan de operatie in week 7 (20 patiënten per arm). Patiënten worden gestratificeerd naar behandelcentrum. Na 27 patiënten (9 per arm) zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd over de waargenomen werkzaamheid en toxiciteit binnen elke arm, en op basis van deze informatie zal het onderzoek worden voortgezet.

Onderzoekspopulatie

Resecteerbare stadium III clear cell RCC-patiënten (volgens RECIST 1.1) die kunnen worden gebiopteerd, geen voorgeschiedenis van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n op afstand, naïef voor CTLA-4 / PD-1 / PD-L1 / LAG-3-gerichte immunotherapie en ouder dan 18 jaar .

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Volwassenen van minimaal 18 jaar
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0 of 1
• Histologisch bevestigde reseceerbare stadium III clear cell RCC (meetbaar volgens RECIST 1.1), die kan worden gebiopteerd, en geen geschiedenis van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n op afstand
• TNM-classificatie:
1. cT1b-cT2a graad 4 cN0 cM0
2. cT2b graad 3 cN0 cM0
3. cT3a graad 3-4 cN0 cM0
4. cT3b-cT4 elke graad cN0 cM0
5. cT elk cN1 (volledig reseceerbaar) cM0

• Geen andere maligniteiten, behalve adequaat behandeld en een kankergerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar
• Patiënt bereid om triple tumorbiopten en extra bloedafname te ondergaan tijdens screening en bij terugval
• Geen eerdere immunotherapie gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1 of LAG-3
• Geen immunosuppressieve medicatie binnen 6 maanden voorafgaand aan studie-opname
• Laboratoriumwaarden voor screening moeten aan de volgende criteria voldoen: WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofielen ≥1,5x109/L, Bloedplaatjes ≥100 x109/L, Hemoglobine ≥5,5 mmol/L, Creatinine ≤1,5x ULN, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN, normaal CK en troponine T, normaal LDH
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. Ze moeten een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is voor nivolumab om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voor aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden).
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. die postmenopauzaal zijn), of operatief steriel zijn, evenals azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig
• Patiënt is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. ondertekend.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Op afstand uitgezaaide RCC
• HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (op basis van symptomen)
• Niet-heldere cel RCC
• Geen meetbare laesie volgens RECIST 1.1
• Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie nodig waren, behalve proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen
• Eerdere CTLA-4 of PD-1/PD-L1 of LAG-3 gericht op immunotherapie
• Radiotherapie voor of na de operatie
• Patiënten worden uitgesloten als ze positief testen op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie; indien behandeld en ten minste één jaar vrij van HCV mogen patiënten deelnemen
• Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen (zoals mastocytose)
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van onderzoeksgeneesmiddel(en) gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen verdoezelen;
• Zwanger of borstvoeding
• Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses van systemische of resorbeerbare lokale corticosteroïden vereist;
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel 30 dagen en 5 halve keer vóór opname in het onderzoek


Relatlimab-specifieke Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie.
• Troponine T (TnT) > ​​2 × institutionele ULN. Deelnemers met TnT-niveaus tussen > 1 tot 2 × ULN zijn toegestaan ​​als een herhalingsniveau binnen 24 uur ≤ 1 ULN is. Als de TnT-waarden binnen 24 uur tussen >1 en 2 × ULN liggen, kan de deelnemer een hartconsult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van een cardioloog. Wanneer herhalingswaarden binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 × ULN zijn, kan de deelnemer een hartconsult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van een cardioloog. De beslissing tot inschrijving van de deelnemer op aanbeveling van een cardioloog dient te worden gemeld aan de BMS Medisch Monitor of de aangewezen persoon.
• Beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met gedocumenteerde LVEF < 50% door ofwel transthoracale echocardiogram (TTE) of multigated acquisitie (MUGA) scan (TTE voorkeurstest) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

Momenteel is er geen standaard systemische adjuvante immunotherapie voor stadium III RCC goedgekeurd. Op die manier biedt deze studie een kans voor deze patiëntenpopulatie met een hoog terugvalrisico. Door deelname aan deze studie lopen de patiënten echter ook een hoog risico op het ontwikkelen van immuungerelateerde bijwerkingen. Er zijn algoritmen ontwikkeld voor de behandeling van patiënten die irAE's ontwikkelen. Herstel wordt vaak waargenomen (behalve voor endocriene irAE) en hangt af van het snelle begin van de geadviseerde immunosuppressie. Systemische recidieven en algehele overleving zouden kunnen worden verbeterd door behandeling met ipilimumab + nivolumab op basis van sterke gegevens bij patiënten met gevorderd heldercellig RCC. Om de veiligheid van deze patiënten te waarborgen wordt er een data safety monitoring board geinstalleerd. Er zal een tussentijdse analyse worden gepland met behulp van een Simon-benadering in twee fasen binnen de armen A, B en arm C afzonderlijk, met de nadruk op respons, en zal worden gepresenteerd en besproken met de DSMB. In de eerste fase worden 14 patiënten per arm, dus in totaal 42 patiënten, opgebouwd. Als er 0-1 reacties zijn binnen de 14 patiënten per arm, dan wordt deze arm gesloten. Anders worden er 9 extra patiënten opgebouwd voor een totaal van 23 patiënten.

Tumor nefrectomie in week 7