NICHE

Primair doel: het bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van pre-operatieve immunotherapie in darmkanker. Aanvullend primair doel voor het uitgebreide MSI cohort: de werkzaamheid van neoadjuvante ipilimumab plus nivolumab op ziektevrije overleving beoordelen. Secundaire doelen: • Om de belangrijkste pathologische responsratio (MPR, <10% levensvatbare tumorrust) te beoordelen en complete responsratio; • Om de postoperatieve uitkomst en infectieuze complicaties na neoadjuvante immunotherapie te beoordelen • Om biomarkers en evaluatiestrategieën te vinden die in staat zijn om volledige en bijna volledige reacties nauwkeurig te beoordelen om een ​​orgaansparende behandeling (weglating van chirurgie) na te streven bij deze patiëntenpopulatie, o CT-scans na behandeling: kunnen we radiomics gebruiken om de volledige en bijna volledige respons nauwkeurig te beoordelen? o MRI-scans na behandeling (pilot): is de beoordeling van het volledige responspercentage nauwkeuriger met MRI dan met CT-scans / o ctDNA-analyse: kunnen we ctDNA gebruiken om de volledige respons te beoordelen en is er een verschil tussen volledige en bijna volledige respons in termen van minimale restziekte op ctDNA en risico op terugval? • Om de huidige translationele analyses uit te breiden, in termen van; o RNA-sequentiebepaling en inflammatoire handtekeningen om de huidige bevindingen te valideren en voorspellers van respons bij pMMR-tumoren te identificeren; o Analyse van immuuncelinfiltratie en het verschil met ontstoken pMMR-tumoren vóór en na de behandeling: waarom is er geen pathologische respons bij pMMR-tumoren die immuunactivatie vertonen? o ctDNA-analyse: kunnen we volledige en bijna volledige reacties voorspellen en zo ja; kunnen we overgaan tot het weglaten van chirurgie bij deze patiëntenpopulatie? • Analyse van de infiltratie van immuuncellen en het verschil met ontstoken pMMR-tumoren vóór en na de behandeling: waarom is er geen pathologische respons bij pMMR-tumoren die immuunactivatie vertonen? En de verschillen tussen volledige en bijna volledige responders? • Om de immunogene mutatiebelasting door DNA WES en correlatie met vermeende markers van respons te beoordelen; • Het beoordelen van terugvalvrije overleving; • De immunogeniciteit en in vitro T-celgevoeligheid van tumororganoïde culturen onderzoeken en de werkzaamheid van nieuwe behandelcombinaties onderzoeken.

Deze monocentrum, open-label studie heeft in de run-in periode 3 patienten worden behandeld met monotherapie nivolumab, om de veiligheid van het middel voor de chirurgie te evalueren. Hierna zullen 60 patiënten binnen 2 jaar worden geincludeerd, waarvan 30 patiënten met MSS tumoren en 30 patiënten met MSI tumoren. Patiënten met MSS tumoren zullen worden gerandomiseerd in groep 1 of 2. Patiënten met MSI tumoren alleen in groep 1. Vindingen in de microscopische tumoromgeving van MSI tumoren zal worden gebruikt als bron van informatie voor te onderzoeken veranderingen in de MSS tumoren. De immunoscore zal op alle tumoren worden verricht met behulp van biopten, waar haalbaar. Mocht het blijken dat de immunoscore niet uitvoerbaar of betrouwbaar is op biopten, dan zal het aantal patiënten met een MSI tumor worden beperkt tot 20 totaal. De eerste resultaten van de NICHE-studie lieten uitzonderlijk hoge responspercentages zien op combinatie-immunotherapie bij MSI-colonkanker in een vroeg stadium. Met 100% pathologische respons en 60% pathologische complete respons zijn deze resultaten ongekend en in opvallend contrast met neoadjuvante chemotherapie bij MSI-tumoren. Dit multi-center, open-label Fase II-onderzoek Meer informatie over de term "Fase II-onderzoek" Fase II-onderzoeken (fase 2) worden doorgaans uitgevoerd met een kleine groep patiënten die nauwkeurig worden gecontroleerd. Ze zijn vaak groter dan fase I-onderzoeken en worden opgezet om te kijken of het geneesmiddel een gunstig effect heeft op de ziekte. Het nieuwe geneesmiddel wordt mogelijk vergeleken met een bestaande behandeling of een placebo. Ze worden ook opgezet om het beste doseringsschema te bepalen en de beste manier bijwerkingen te behandelen. zal, na de eerste 30 patiënten, nog eens 70 patiënten inschrijven in het MSI-cohort. De studie werd gewijzigd om deze extra patiënten op te nemen, inclusief een formele steekproefomvangberekening en primair Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. van ziektevrije overleving voor deze groep. Bij patiënten met MSS-tumoren zal de opbouw tot 30 patiënten worden voortgezet. Aanvullende analyses zullen plaatsvinden zodra het eerste cohort vol is om rationele beslissingen te nemen met betrekking tot nieuwe combinaties. Aangezien veiligheid en haalbaarheid inmiddels zijn beoordeeld en gerapporteerd, worden veiligheid en haalbaarheid nu als secundaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en beschouwd.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

- 30 patiënten met MSS-tumoren en 30 patiënten met MSI tumoren, stadium 1-3 adenocarcinoom van het colon. Inclusie van extra 70 patiënten in MSI-cohort. Stadium 2-3 (> T3 en / of N +) adenocarcinoom van de dikke darm (en bovenste rectum / rectosigmoïd beschouwd als niet-rectaal en geen neoadjuvante behandeling ondergaan)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Ondertekende schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. ;
• Patiënten van minstens 18 jaar oud;
• Stadium 2-3 (&gt; T3 en / of N +) adenocarcinoom van de dikke darm (en bovenste rectum / rectosigmoïd beschouwd als niet-rectaal en geen neoadjuvante behandeling ondergaan);
• Geen tekenen van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n op afstand op CT-scan en lichamelijk onderzoek;
• Geen tekenen van obstructie of macroscopische bloeding;
• Geen klinische symptomen of radiologisch vermoeden van perforatie;
• Colonoscopie moet na registratie worden uitgevoerd om studiespecifieke biopsieën te verkrijgen. Als biopsieën niet mogelijk zijn, kunnen patiënten niet in de studie worden opgenomen;
• WHO-prestatiestatus van 0 of 1;
• Screeninglaboratoriumtests moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten binnen 7 dagen vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. / registratie worden verkregen: WBC&gt; 2,0 x 10 ^ 9 / L, ANC&gt; 1,5x10 ^ 9 / L, bloedplaatjes&gt; 100 x 10 ^ 9 / L , Hemoglobine&gt; 5,0 mmol / l. Transfusie is toegestaan ​​om een ​​voldoende hemoglobineniveau te verkrijgen. Leverfunctietests: totaal bilirubine
&lt;1,5 bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor proefpersonen met het Gilbert-syndroom, die totaal bilirubine &lt;3,0 mg / dL kunnen hebben); alkalische fosfatase &lt;2,5 ULN; transaminasen (ASAT / ALAT) &lt;3 x ULN; LDH &lt;2 x ULN;
• Creatinineklaring (Cockcroft-Gault)&gt; 40 ml / min;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) * moeten geschikte anticonceptiemethode (n) gebruiken. WOCBP dient een geschikte methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voor aanvang van nivolumab een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE / l of gelijkwaardige HCG-eenheden);
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP, moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP, krijgen de instructie om gedurende 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct anticonceptie te volgen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig);
• CT-scan moet binnen 28 dagen voor registratie worden uitgevoerd;
• Geen eerdere behandeling met immuun-checkpoint-remmers gericht, inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Geen eerdere behandeling met chemotherapie;

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• (geen) eerdere behandeling met immuun checkpoint-remmers gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Geen huidig ​​gebruik van NSAID's of COX2-remmers bij opname;
• Geen radiotherapie voorafgaand aan of geplande radiotherapie na chirurgie binnen deze studie;
• Allergieën en ongewenste medicijnreacties
O Geen voorgeschiedenis van allergie om geneesmiddelcomponenten te bestuderen
O Geen voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
O Geen voorgeschiedenis van allergie of ernstige overgevoeligheid voor NSAID's of COX2-I (MSS-tumoren)
• Geen bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties, instabiele angina pectoris
• Geen positieve test voor oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus (HBsAg) of ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam) dat wijst op acute of chronische infectie;
• Geen voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Geen levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname;
• Voor patiënten met MSS-tumoren: geen huidig ​​gebruik van NSAID's of COX2-remmers bij registratie en geen actieve maagzweer, gastro-intestinale bloeding, onstabiele ischemische hartziekte van trombusetiologie of significante vastgestelde ischemische hartziekte, perifere arteriële ziekte en / of cerebrovasculaire ziekte;
• Geen onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zullen maken of de interpretatie van de bepaling van de toxiciteit van bijwerkingen verdoezelen;
• Geen actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde geschiedenis van auto-immuunziekte of andere medische aandoeningen die systemische steroïde of immunosuppressieve medicatie vereisen, behalve voor proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging, psoriasis of opgeloste kindertijd nodig is astma / atopie waarvoor geen systemische behandeling nodig is;
• Geen aandoeningen die systemische behandeling met corticosteroïden (&gt; 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen binnen 14 dagen na toediening van onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses&gt; 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte;
• Geen voorgeschiedenis van ongecontroleerde medische of psychiatrische ziekte;
• Geen psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die de naleving van het studieprotocol en het vervolgschema mogelijk belemmert;
Geen huidige zwangerschap of borstvoeding;
• Geen andere actieve maligniteiten dan de onderzochte ziekte binnen 3 jaar voorafgaand aan opname, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar recidiefpercentage (bijv. &lt;10% in 5 jaar).

Momenteel is het niet standaard dat preoperatieve behandeling wordt gegeven aan patiënten met darmkanker. Op basis van de FOXTROT-gegevens zullen de nationale richtlijnen voor de behandeling van darmkanker echter adviseren om neoadjuvante chemotherapie te overwegen wanneer een T4-tumor wordt vermoed. Er zijn nog geen specifieke adviezen met betrekking tot MSI- of MSS-tumoren, in afwachting van de volgende update van deze richtlijnen en de opname van de FOXTROT-gegevens voor MSI-tumoren na publicatie (gezien het gebrek aan pathologische respons bij de meeste patiënten met MSI-tumoren). Postoperatieve adjuvante chemotherapie wordt gewoonlijk toegediend aan patiënten met stadium 3-tumoren en in sommige gevallen met een hoog risico in stadium 2-tumoren (alleen MSS), en het is aangetoond dat ze PFS en OS marginaal verhogen, de laatste met ongeveer 5%. Patiënten in dit NICHE-onderzoek worden blootgesteld aan immunotherapeutische geneesmiddelen, die kunnen leiden tot immuungerelateerde bijwerkingen. We verwachten dat de beperkte blootstelling aan deze geneesmiddelen in dit onderzoek een laag risico op bijwerkingen met zich meebrengt en geen significante vertragingen bij chirurgische resectie van de primaire tumor. Onlangs zijn de eerste resultaten van de NICHE-studie gepubliceerd, waaruit blijkt dat deze behandeling veilig en haalbaar is, zonder vertragingen bij de operatie en zonder onverwachte toxiciteit. Zoals verwacht waren immuungerelateerde bijwerkingen beperkt en vergelijkbaar met gegevens uit studies met PD-1-blokkade als monotherapie, namelijk 13% (n = 5) graad 3-4 bijwerkingen, waarvan n = 3 asymptomatische toenames waren in lipase en amylase , die zonder tussenkomst is opgelost. Bovendien lijken chirurgische ingrepen bij patiënten die immunotherapeutische behandelingen ondergaan het risico op complicaties niet te vergroten, zij het met brede betrouwbaarheidsintervallen. . Het voordeel van deze behandeling bij MSI-tumoren in termen van pathologische respons werd onlangs gepubliceerd door Chalabi M. et al, Nature Medicine, 2020, met een pathologisch responspercentage van 100%. Bovendien werd een responspercentage van 27% gezien bij MSS-tumoren. Eerdere rapporten van klinische onderzoeken waarbij combinaties van ipilimumab en nivolumab werden gebruikt, toonden bijwerkingen van graad 3-4 bij 44-58% van de patiënten, waarbij 37% van de behandelingen-gerelateerde voorvallen leidden tot stopzetting van de behandeling. Meer recente gegevens van de Checkmate-142-studie met de combinatie van nivo 3 mg / kg en lage dosis ipilimumab (1 mg / kg) om de drie weken (Morse, Overman et al, The Oncologist 2019) toonden 56% graad 1-2 en 24 % graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen. In totaal ervoeren 25%, 23%, 19%, 5%, 5% en 29% respectievelijk een endocriene, gastro-intestinale, lever-, long-, nier- of huidirAE.

Patiënten worden behandeld met kortdurende immunotherapie + COX2-remmers. Deze behandeling wordt gegeven tijdens de vensterperiode tot chirurgische resectie van de tumor. De behandelingsduur is ongeveer 4 weken. Na voltooiing van de opbouw in de MSS-subgroep, zal een analyse van de Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en worden uitgevoerd. Op basis van deze bevindingen en de op dat moment beschikbare verbindingen zal de studie worden aangepast om nieuwe medicijncombinaties op te nemen met een of meer van de studiemedicijnen die bij de eerste groep patiënten worden gebruikt. Voor de MSI-subgroep wordt een analyse van de ziektevrije overleving uitgevoerd 6 maanden na inclusie van de laatste patiënt. Analyse van het pathologische responspercentage kan voorafgaand aan DFS-gegevens worden gepresenteerd of gepubliceerd. Patiënten met MSI-tumoren worden behandeld met een enkele dosis ipilimumab 1 mg / kg op dag 1 en twee cycli nivolumab 3 mg / kg op respectievelijk dag 1 en 15. Patiënten met MSS-intumoren in groep 1 zullen worden behandeld met een enkele dosis ipilimumab 1 mg / kg op dag 1 en twee cycli nivolumab 3 mg / kg op respectievelijk dag 1 en 15. Bovendien zullen patiënten met MSS-tumoren worden gerandomiseerd om celecoxib 200 mg eenmaal daags te ontvangen tot de dag vóór de operatie (groep 2), totdat de opbouw van 30 patiënten binnen de MS-subgroep is voltooid, waarna de studie kan worden gewijzigd om nieuwe behandelcombinaties op te nemen voor de MSS-groep. Bij aanvang zijn minimaal 12 tumorbiopten vereist, verkregen via colonoscopie. Tumor en normaal weefsel worden verzameld bij resectie. Er is één CT-scan nodig bij aanvang en na de behandeling, voorafgaand aan de operatie. Bloedafname (incl. PBMC-, serum- en plasmacollectie) is vereist bij aanvang, vóór elke behandelingscyclus, perioperatief en tijdens follow-up. Extra bloedmonsters genomen: - alle nieuwe insluitsels - 20 ml per monster extra voor ctDNA en PBMC - Tijdstippen: 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 maanden.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• HagaZiekenhuis
• Amphia Ziekenhuis
• Catharina Ziekenhuis
• OLVG
• Spaarne Gasthuis Haarlem
• Tergooi Ziekenhuis