NIVEC
Algemeen
Neo-adjuvante behandeling met T-Vec + nivolumab bij patienten met operabel uitgezaaid melanoom.
- Leeftijd
- Enkel volwassenen
- Fase onderzoek
- Fase 2
- Bij diagnose
-
- Melanoom
Primair doel: - Onderzoeken of de neo-adjuvante combinatiebehandeling van talimogene laherparepvec en nivolumab tenminste 45% pathologisch complete responsen (zowel 'pathologische complete respons (pCR)' als 'pathologische near complete respons (near-pCR)') in patienten met een resectabel stadium IIIB/C/D/IV M1a (AJCC 8) melanoom bewerktstelligt. Secundaire doelen: - Het beoordelen van het aantal uitgestelde (≥14 dagen) of geheel niet uitvoerbare operaties. - Het beoordelen van het effect van de neo-adjuvante combinatie van talimogene laherparepvec en nivolumab op relapse free survival (RFS). - Het beoordelen van de veiligheid van het gebruik van de neo-adjuvante combinatie van talimogene laherparepvec en nivolumab. - Het verkrijgen van tumorweefsel voor prognostisch en voorspellend biomarker onderzoek. Verkenend doel: - Beoordelen van radiologische respons volgens RECIST 1.1 in week 12, in geval van volgens RECIST 1.1 meetbare ziekte bij baseline.
Dit is een single center, open-label, single arm fase II studie met 24 melanoom patienten.
- Onderzoeksgebied
- organisatorisch/zorgonderzoek, therapie, veiligheid, werkzaamheid
- Soort onderzoek
- interventie-onderzoek Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.
Onderzoekspopulatie
Melanoom patienten met vroeg gemetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte (stadium IIIB/C/D/IV M1a (AJCC 8)), minstens 18 jaar oud, met injecteerbare en resectabele cutane of subcutane melanoom metastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n +/- lymfeknoop metastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
Inclusiecriteria: Je mag meedoen als
- Volwassenen van minstens 18 jaar oud.
- World Health Organization (WHO) Performance score van 0 of 1.
- Cytologisch of histologisch bevestigde diagnose van stadium IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8th edition) melanoom, waarbij de laesie resectabel is.
- Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 met aanwezigheid van injecteerbare lasesies.
- Adequate orgaanfunctie in de laatste 30 dagen voorafgaand aan inclusie.
- Eerder isolated limb perfusion (ILP) is toegestaan (≥ 12 weken voor studie inclusie).
- Screening laboratorium warden moeten aan de volgende criteria voldoen: WBC ≥ 2.0x10^9/L, Neutrofilen ≥1.5x10^9/L, bloedplaatjes ≥100 x10^9/L, Hemoglobine ≥5.5 mmol/L, Creatinine ≤1.5x ULN, AST ≤ 1.5 x ULN, ALT ≤ 1.5 x ULN, Bilirubine ≤1.5 X ULN.
- LDH < 2 x ULN.
- Patiënten dienen negatief te zijn voor hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antilichaam), en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
- Gebruik van inhalatie of topicale steroïden en fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie tot <10mg/dag is toegestaan in afwezigheid van auto-immuunaandoeningen.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) dienen een negatieve zwangerschapstest op serum (bij voorkeur) of urine te hebben (minimum sensitiviteit 25 IU/L of gelijkwaardige hoeveelheden van HCG) binnen 72 uur voor inclusie en binnen 24 uur voor de start met nivolumab.
- Patienten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd dienen gedurende de gehele onderzoeksbehandeling en na de laatste onderzoeksbehandeling gebruik te maken van adequate anticonceptiemaatregelen: vrouwen gedurende ten minste 5 maanden en mannen gedurende ten minste 7 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling.
- Patient is in staat om het protocol te gebruiken en zich hieraan te houden en heeft Informed Consent getekend.
- Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt anticoagulantia gebuikt. In dat geval dient de PT/aPTT binnen de therapeutische marge te vallen voor de indicatie voor gebruik van de anticoagulantia.
Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als
- Hepatogene, ossale, pulmonale, cerebrale- of andere viscerale metastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n
- Geen meetbare laesies volgens RECIST 1.1
- Aanwezigheid van een tweede maligniteit, tenzij deze adequaat behandeld is en er een maligniteit-gerelateerde levensverwachting is van meer dan 5 jaar is
- Voorgaande behandeling met systemische therapie (bijvoorbeeld anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 en andere)
- Radiotherapie als behandeling voor melanoom
- Positief getest voor hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antilichaam)
- Positief of ooit positief getest voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
- Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig is (d.w.z. met gebruik van ziekteverloop beïnvloedende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende behandeling (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
- Behandeling met systemisch corticosteroïden >10mg/dag binnen 7 dagen na inclusie
- Actieve herpetische huidlaesies of voorgaande complicaties van HSV-1 infectie (bijvoorbeeld keratitis of encephalitis)
- Noodzaak voor behandeling met intermitterend of chronisch (intraveneus of oraal) antiherpetische middelen (bijvoorbeeld aciclovir) anders dan intermitterend topicaal gebruik
- Voorgaande behandeling met talimogene laherparepvec of een ander oncolytisch virus
- Levende vaccins in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of enige bestanddeel ervan
- Patiënten die niet bereid zijn hun contact te verminderen van lichaamsvloeistoffen met anderen die een hoger risico hebben op HSV-1 geïnduceerde complicaties, zoals immuungecompromitteerden, mensen met een bekende HIV infectie, zwangere vrouwen, kinderen onder de leeftijd van 3 maanden, tijdens behandeling met T-VEC en tot 30 dagen na de laatste behandeling met T-VEC
- Ernstige of ongecontroleerde ziekte of enige gelijktijdige aandoening waardoor het volgens de onderzoeker ongewenst is voor de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen of die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen
- Enige behandeling tegen kanker in de laatste 30 dagen en 5 halfwaardetijden voorafgaand aan studiedeelname.
Tegenwoordig worden patienten met opereerbare cutane, subcutane satellite of in-transit metastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en/of lymfeklier metastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (stadium IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8)) voornamelijk geopereerd. Daarom gaat elke neo-adjuvante aanpak in deze patienten categorie gepaard met belasting met de neo-adjuvante behandeling, die anders niet gegeven zou worden. In dit geval is dat 4x een dosis intralesionaal T-VEC, met een 100% kans op een bijwerking, maar meestal enkel grad 1/2 en grad 3 of hoger in een klein deel van de patienten. Daarbij 3 kuren nivolumab, met grad 3/4 bijwerkingen in ongeveer 14% van de patienten. Daarnaast zijn er extra bloedafnames om de bijwerkingen te bepalen en te kijken of de volgende kuur veilig gegeven kan worden. Ook zijn er in deze studie extra tumor biopten nodig. Gezien de hoge kans op relapse in deze patienten categorie (ongeveer 70-80% kans op relapse), elke neo-adjuvante aanpakken kan het risico op relapse verlagen en van voordeel zijn voor de patienten, vergeleken met de resultaten van de OpACIN en OpACIN-neo studies. Van tevoren kunnen we dit mogelijke voordeel echter niet voorspellen.
Patienten worden neo-adjuvant (voor de operatie) behandeld met de combinatie nivolumab en T-VEC. Nivolumab wordt intraveneus gegeven en T-VEC intralesionaal. Patienten ontvangen tot 4 ml T-VEC (eerste dosis 10^6 PFU per ml, volgende dosissen 10^8 PFU per ml) in week 0, 3, 5, en 7. Er wordt gestart met een flatdose van 240 mg nivolumab tijdens de 2e dosis T-VEC in week 3, en daarna ook in week 5 en 7. Duur van de behandeling is 7 weken (4x T-VEC en 3x nivolumab). Hierna volgt de operatie in week 9.