NIVO-ALCL

Primaire doelen Cohort 1 Het schatten van de werkzaamheid van de behandeling met nivolumab bij patiënten met recidiverende/refractaire ALK + ALCL in termen van de beste objectieve respons binnen de eerste 24 weken Cohort 2 Het schatten van de werkzaamheid van de behandeling met nivolumab als consolidatieve therapie na CR bij patiënten met recidiverende/refractaire ALK + ALCL in termen van PFS

Prospectieve, niet-gerandomiseerde, eenarmige fase II-studie met 2 cohorten ALK + ALCL behandeld met nivolumab, afhankelijk van de status van de patiënt na eerdere behandeling (patiënten met progressie, in Cohort 1, patiënten in CR, in Cohort 2)

Onderzoekspopulatie

Cohort 1 Recidief/refractair ALK + ALCL met progressieve ziekte na behandeling (inclusief chemotherapie en ALK-inhibitor en / of brentuximab-vedotine). Cohort 2 Patiënten met een recidiverend/refractaire ALCL, na een CR en een behandeling met ALK-inhibitor of brentuximab-vedotine van ten minste 2 maanden en voor wie HSCT wordt overwogen als consolidatietherapie. In dit geval zou nivolumab in plaats daarvan als consoliderende immunotherapie worden beschouwd als HSCT.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

I-1. Histologisch bevestigd bewijs van recidive / refractaire ALK + ALCL. Als biopsie niet kon worden uitgevoerd, moet de recidive / refractaire status indien mogelijk worden bevestigd door moleculaire analyse (verhoging van de MRD-kwantitatieve PCR bij 2 opeenvolgende metingen die in aanmerking komen voor een significante
toename volgens hetzelfde referentielaboratorium, met klinische tekenen en symptomen die wijzen op een voortschrijdende ziekte). In dit geval moet de recidive / ongevoelige status worden beoordeeld en bevestigd door de internationaal coördinerende onderzoeker.
I-2. Leeftijd bij opname> 6 maanden
I-3. Er is geen wash-out nodig, maar patiënten moeten zijn hersteld van acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen voordat ze in het onderzoek zijn opgenomen. Een korte kuur met steroïden is toegestaan ​​aan het begin van Nivolumab als het klinisch geïndiceerd is
I-4. Adequate orgelfunctie:
- Perifere absolute neutrofielen (ANC) ≥750 / μL bij patiënten zonder bot
betrokkenheid van het merg en ≥500 / μL bij patiënten met betrokkenheid van het beenmerg (niet-ondersteund)
- Aantal bloedplaatjes ≥75.000 / μL bij patiënten zonder betrokkenheid van het beenmerg en 50 000 bij patiënten met betrokkenheid van het beenmerg (niet-ondersteund)
- Hemoglobine ≥8.0 g / dL (transfusie is toegestaan)
- Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten zonder leverbetrokkenheid en <2,5 ULN in
patiënten met leverbetrokkenheid
- Alanine-aminotransferase (ALT) / serum glutaminezuur pyrodruiven transaminase (SGPT) ≤3
x ULN bij patiënten zonder leverbetrokkenheid en <5 ULN bij patiënten met leverbetrokkenheid
- Aspartaataminotransferase (AST) / serumglutaminezuur oxaloacetische transaminase / SGOT ≤3 x ULN bij patiënten zonder leverbetrokkenheid en <5 ULN bij patiënten met leverfunctieverdeling
I-5. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten> 12 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten ≤12 jaar) ≥ 40%.
I-6. In staat om te voldoen aan de geplande disease management (behandeling en follow-up), en met het beheer van toxiciteit
I-7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum β-HCG zwangerschapstest ondergaan. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om aanvaardbare en geschikte anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden erna
de laatste studie behandelingsadministratie. Seksueel actieve mannetjespatiënten moeten ermee akkoord gaan dat ze condooms gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de behandelingsbehandeling. Aanvaardbare anticonceptie staat vermeld in bijlage 5.
I-8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouders / wettelijke vertegenwoordiger, patiënt en passende leeftijdsaanpassing voordat er onderzoeksspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
I-9. Patiënt die is aangesloten bij een socialezekerheidsregime of een begunstigde van hetzelfde volgens lokale vereisten.
I-10. Patiënten kunnen voorafgaand allogene HSCT opnemen als ze klinisch geïndiceerd zijn (zie niet-Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. met betrekking tot eerdere allogene HSCT). In dit geval moet de studie-inclusie worden bevestigd door de internationaal coördinerende onderzoeker.
Cohort 1:
Voor deelname aan Cohort 1 zijn alle criteria van C1.I-1 tot en met C1.I-2 vereist, naast de I-1 tot I-10 criteria
C1.I-1. Meetbare progressieve ziekte met ten minste één laesie van meer dan 1,5 cm en / of evalueerbare ziekte op PET-CT
C1.I-2. Eerdere behandeling inclusief chemotherapie en ALK-remmer of brentuximab-vedotine, indien beschikbaar.
Cohort 2:
Voor deelname aan Cohort 2 zijn alle criteria van C2.I-1 tot en met C2.I-2 vereist, naast de I-1 tot I-10 criteria
C2.I-1. Volledige respons (verdwijning van alle ziekten behalve mogelijke detectie van MRD in bloed en / of beenmerg) met een lopende behandeling van minstens 2 maanden met ALK-remmer of brentuximab-vedotine, indien beschikbaar, al dan niet gecombineerd met chemotherapie
C2.I-2. Hoogrisico recidiverend / ongevoelig ALK + ALCL voor wie een hematopoietische stamceltransplantatie wordt overwogen na CR (zie bijlage 1 voor criteria op basis van de leeftijd). Let op, de inclusie van patiënten die meer dan 12 maanden ALK-remmer of brentuximab hebben ontvangen na acht patiënten gesloten zijn

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

E-1. Patiënten met eerdere allogene HSCT minder dan 3 maanden vóór opname van het onderzoek
E-2. Patiënten met eerdere allogene HSCT en elke actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) en / of een eerdere graad 3 of 4 GVHD volgens International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR)
E-3. Vorige orgaantransplantatie
E 4. Significante hemofagocytose in het beenmerg, de milt, de lymfeklieren of de lever moet vóór opname worden besproken met de coördinerende sponsor
E-5. Aanwezigheid van elke ≥ CTCAE graad 2-behandelingsgerelateerde toxiciteit met uitzondering van alopecia, vermoeidheid en perifere neuropathie.
E-6. Geschiedenis of bewijs van ernstige ongecontroleerde ziekte die een contra-indicatie is voor het gebruik van een onderzoeksmedicijn, of die de patiënt een onaanvaardbaar risico op behandelingscomplicaties oplevert
E-7. Geschiedenis of bewijs van ernstige acute of chronische infectie tenzij volledig genezen ten minste vier weken voorafgaand aan screening
E-8. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
E-9. Positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam) duidt op acute of chronische infectie.
E-10. Geschiedenis of bewijs van een auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, type I diabetes mellitus, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening waarbij alleen hormoonvervanging vereist is, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet terugkeren bij afwezigheid van
een externe trigger kan worden ingeschreven.
E-11. Personen met een andere pathologie die systemische behandeling vereisen met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het studiegeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​in afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
E-12. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de producten (onderzoeksmedicijn of ingrediënten)
E-13. Gelijktijdige toediening van een andere antitumortherapie
E-14. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte (inclusief de geschiedenis van hartritmestoornissen, bijvoorbeeld ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsafwijkingen binnen 12 maanden na screening).
E-15. Gevaccineerd met levende verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het studiegeneesmiddel
E-16. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënt
E-17. Patiënt onder voogdijschap of beroofd van zijn vrijheid door een rechterlijke of bestuurlijke beslissing, patiënten onder waarborgen van gerechtigheid of niet in staat om toestemming te geven, patiënten die psychiatrische zorg ondergaan onder dwang
E-18. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct tijdens het onderzoek

Risico's verbonden aan deze studie zijn voornamelijk de verwachte bijwerkingen van nivolumab (een overzicht van de bijwerkingen is te vinden in de investigator brochure (IB). Echter, vanwege de immunogene eigenschappen van de ziekte, de sterke PD-L1-expressie door tumorcellen, het goede tolerantieprofiel en het succes van anti-PD1-therapieën bij andere immunogene ziekten, moet de optie worden overwogen om consoliderende anti-PD1-immunotherapie te gebruiken in plaats van HSCT voor refractaire/recidiverende ALK+ ALCL in de high risk groep. De PK, klinische activiteit en safetyvan nivolumab zijn beoordeeld in voltooide fase I- en lopende fase II- en III-onderzoeken bij volwassenen met verschillende tumortypen. Voorlopige gegevens tonen aan dat de toxiciteits- en PK-profielen bij kinderen vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen. Tijdens het onderzoek zullen bijwerkingen nauwlettend worden gevolgd en gerapporteerd. Er worden aanvullende bloedonderzoeken uitgevoerd. Andere aanvullende onderzoeken (bijv. urineonderzoek, zwangerschapstesten, vergeleken met de standaardbehandeling) zijn niet invasief.

Cohort 1 Inductie: nivolumab 3 mg / kg (maximale eenheidsdosis: 240 mg) iv Q2W tot CR Evaluatie van de respons zoals hieronder gedefinieerd, inclusief biopsie in geval van residuele massa's in week 24 Onderhoud: nivolumab 3 mg / kg (maximale eenheidsdosis: 240 mg) Q4W Totale behandelingsduur (inductie + onderhoud) = 24 maanden Cohort 2 Inductie: nivolumab 3 mg / kg iv Q2W voor 4 doses (Wk0, Wk2, Wk4 en Wk6) Onderhoud: nivolumab 3 mg / kg Q4W, voor 25 doses, beginnend bij week 8 (14 dagen na de laatste inductiedosis) Totale behandelingsduur (inductie + onderhoud) = 24 maanden Duur van de behandeling: Patiënten zullen doorgaan met de onderzoeksbehandeling tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit, weigering van de patiënt of voor een totale behandelduur (inductie + onderhoud) van 24 maanden.