NIVOTHYM (EORTC-1525-LCG)

Hoofddoel: Om de progressievrije overlevings ratio na 6 maanden te bepalen bij patiënten met een recidiverend/gevorderd thymus carcinoom en type B3-thymoom die niet in aanmerking komen voor een radicale behandeling met curatieve intenties en die eerder zijn behandeld met platina gebaseerde chemotherapie en behandeld zijn met nivolumab of de combinatie van nivolumab en ipilimumab. Secundaire doelstellingen: - Om de Total Respons Ratio (ORR), de Disease Control Rate (DCR) en de duur van de respons van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab te beoordelen; - Om OS (algehele overleving) en PFS (progressievrije overlening) te beoordelen; - Om de veiligheid van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab in deze studiepopulatie te beoordelen.

Dit is een 2 cohort fase II, multicenter, enkel-armig onderzoek dat de activiteit en veiligheid van nivolumab of in combinatie met ipilimumab beoordeelt bij gevorderd/ geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde patiënten met type B3-thymoom en thymuscarcinoom die een eerstelijns chemotherapie op basis van platina hebben gekregen.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

In dit onderzoek zullen gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde patiënten met type B3-thymoom en thymuscarcinoom die een eerstelijns chemotherapie op basis van platina hebben ontvangen, worden geincludeerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

♦ Recidiverend/uitgebreide thymoom B3 of thymuscarcinoom die niet in aanmerking komt voor curatieve radicale behandeling;
♦ Op zijn minst 1 eerdere platinum-houdende behandeling voor uitgebreide ziekte
- Patienten die behandeld zijn met neo-adjuvante of adjuvante platinum-houdende chemotherapie gecombineerd met radicale chirurg of als gedeelte van radicale chemoradiatie zijn geschikt als de chemotherapie binnen 6 maanden voor inclusie is afgerond;
♦ Radiologische progressieve ziekte vastgesteld dmv RECIST 1.1 gedurende of na voltooiing van eerdere lijns therapie;
♦ Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1;
- Ziekte status moet gedocumenteerd worden door complete thorax en bovenbuik (inclusief bijnieren) CT met contract en/of MRI en hersen CT scan met contrast en/of MRI binnen 28 dagen voor studie inclusie.
♦ Tenminste 18 jaar;
♦ WHO Performance Status (PS) 0-2;
♦ Beschikbaarheid van FFPE tumorweefsel (bij voorkeur een tumorblok of 10 unstained slides), met name voor PD-L1 immunohistochemie (IHC) expressive assessment. Archiefmateriaal is toegestaan. Weefsel moet als adequaat beschouwd worden (beoordeeld door een locale patholoog) voor karakterisering van de PD-L1 status volgens de procedure manual.
♦ Adequate hematologische functie:
- WBC ≥ 2 × 109/L;
- Haemoglobin > 9 g/dL (5.6 mmol/L);
- Bloedplaatjes > 100 × 109/L;
♦ Adequate leverfunctie:
- Totaal bilirubine <1.5 × ULN (behalve voor proefpersonen met het Gilbert Syndrome, die mogen een totaal bilirubine < 3.0 mg/dL hebben);
- ALT en/of AST <2.5 × ULN (< 4 x ULN indien er leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn)
- Alkalische phosphatase <5 × ULN;
♦ Adequate nierfunctie: berekende kreatinine klaring ≥ 50 mL/min
(volgens de Cockroft-Gault, zie hieronder);
- Vrouwelijke kreatinine klaring = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0.85)/ 72 x serum
kreatinine in mg/dL;
-Mannelijke kreatinine klaring = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1.00)/72 x serum
kreatinine in mg/dL;
♦ Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum zwangerschapstest binnen 72 uur voor de eerste dosis van de behandeling hebben.
-NB: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die in staat zijn om zwanger te worden (dat willen zeggen vrouwen, die in de laatste 12 maanden enige evidentie van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen, die voorgaande hysterectomie hebben gehad). Echter, vrouwen die amenorrheic voor 12 of meer maanden zijn, worden nog steeds beschouwd als potentieel vruchtbaar als de ammenorrheic mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-estrogenen, laag lichaamsgewicht, overiële onderdrukking of andere redenen;
♦ Patienten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd moeten gedurende de periode van de studiebehandeling en gedurende tenminste 5 maanden voor een vrouw en 7 maanden voor een man na de laatste studiebehandeling adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken, zoals gedefinieerd door de onderzoeker.
NB: een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een method met een lage falingsgraad (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien zijn consistent en correct wordt gebruikt. Deze methoden omvatten:
- Gecombineerde (oestogeen en progestrogeen bevattend) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oral, intravaginaal, transdermal)
- Alleen progestogeen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injectie, implantaat)
-Intra-uterine device (IUD)
-Intra-uterien hormoonafgevend system (IUS)
-Afbinding van de eileiders
-Vasectomie bij de partner
-Sexuele onthouding (seksuele onthouding wordt alleen geaccepteerd als dit past in de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patient)
Acceptabele anticonceptiemaatregelen met een falingsgraad van meer dan 1% per jaar zijn:
- Alleen progestogeen orale hormonale anticonceptie, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is.
-Mannelijk of vrouwelijk condoom met of zonder spermicide
-Cervixkapje, diafragma of spons met spermicide
Een combinatie van mannelijk condom met óf cervixkapje, diafragma of spons met spermicide (dubbele barrier maatregelen) worden ook geaccepteerd, maar niet zeer effectieve anticonceptiemaatregelen.
♦ Vrouwelijke patienten die borstvoeding geven moeten stoppen met borstvoeding te geven voor de eerste dosis van de studiemedicatie en moeten geen borstvoeding geven gedurende de studiebehandeling tot en met 5 maanden na de laatste toediening van de studiemedicatie;
♦ Voordat een patient wordt geregisteerd, moet geinformeerde toestemming verkregen zijn overeenkomstig met ICH/GCP, en de nationale/locale regelgeving.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

♦ Enige aanwezigheid van actieve CNS Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en/of meningitis carcinomatosa. Patienten met voorbehandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen deelnemen indien ze klinisch stabiel zijn (d.w.z. zonder evidente progressive dat vastgesteld is door beeldvorming in de laatste 4 weken voor inclusie en elk neurologisch symptoom moet hersteld zijn naar baseline), en heeft geen steroiden ontvangen (voor een totaal equivalente dosis van meer dan 10 mg prednisone per dag) tenminste 7 dagen voor inclusie.
♦ Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 modulators;
♦ Aanwezigheid van acetylcholine receptor antibodies;
♦ Huidige deelname in enig ander klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voor inclusie;
♦ Bekende actieve Hepatitis B (bv., positief HBsAg resultaat) of C (bv., HCV RN is ontdekt) of bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van HIV (HIV-1/2 antibody's);
♦ Als een CT wordt gebruikt, bekend met contra-indicaties voor CT met IV contrast;
♦ Chronisch gebruik van immunosuppressieve middelen en/of systemische corticosteroiden of enig gebruik in de laatste 15 dagen voor inclusie;
- Corticosteroide gebruik als premedicatie voor IV contrast allergieën/reacties is toegestaan.
- Dagelijks prednison gebruik tot een dosis van 10 mg of equivalente dosis van enig ander corticosteroiden is toegestaan als substitutietherapie bijvoorbeeld.
♦ Voorgeschiedenis van interstitieële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders dan COPD exacerbatie) dat orale of IV steroiden vereist.
♦ Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist heeft (d.w.z. met gebruik van ziekte modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische substitutietherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan;
♦ Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studietherapie en tijdens deelname aan het onderzoek. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.
♦ Auto-immuun paraneoplastisch syndroom waarvoor immunosuppressieve of specifieke behandeling vereist is. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het detecteren van lichte myasthenie symptomen of positieve auto-antilichamen bij inclusie;
♦ Voorgeschiedenis van enige andere hematologische of primaire solide maligniteit, tenzij in remissie gedurende tenminste 5 jaar. pT1-2 prostaatkanker Gleason-score <6, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanomateuze huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals zijn toegestaan;
♦ Eerdere allogene transplantatie van weefsel / solide organen;
♦ Actieve infectie die therapie vereist
♦ Aan chirurgie of chemotherapie gerelateerde toxiciteit die niet hersteld is tot graad 1, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, neuropathie en gebrek aan eetlust / misselijkheid;
♦ Ernstige comorbiditeit die naar de mening van de onderzoeker deelname aan de studie en / of behandelingstoediening zou kunnen belemmeren
♦ Elke psychologische, familair, sociologische of geografische conditie die de naleving van het studieprotocol en het follow-up schema mogelijk belemmert; die voorwaarden dienen met de patiënt te worden besproken alvorens zich in het onderzoek te registreren.

Een ECG zal worden uitgevoerd bij screening. Nivolumab (met of zonder Ipilimumab) wordt om de 2 weken toegediend, dus lichamelijk onderzoek en laboratorium. tests zullen ook om de 2 weken worden gedaan (Ipilimumab zal elke 6 weken worden gegeven). Tumorbeoordeling door CT-scan zal gebeuren in week 8 en daarna om de 6 weken, dus dit is volgens de standaardnorm. Bij baseline wordt FFPE-weefsel (archiefmateriaal is toegestaan) en bloed op 3 tijdstippen verzameld voor verplicht translationeel onderzoek en een vers ingevroren tumorweefselmonster (biopt) voor optioneel TR. Het risico van deelname aan dit onderzoek is dat er meer bloed zal worden afgenomen dan normaal. Een biopt kan mogelijk leiden tot bloedingen, lage bloeddruk, roodheid, blauwe plekken, zwelling en / of infectie op de plaats van biopt of ander ongemak, zoals een redelijk gevoel. Het verdovingsmiddel kan mogelijk een allergische reactie veroorzaken. Op de plaats waar het biopt is uitgevoerd, kan een litteken ontstaan. Als een tumor in de long wordt gepuncteerd, kan een pneumothorax optreden. Alle patiënten krijgen nivolumab met of zonder ipilimumab en kunnen last krijgen van specifieke bijwerkingen van nivolumab en ipilimumab.

Cohort 1: Nivolumab-monotherapie Nivolumab 240 mg IV om de 2 weken, continueren tot PD, onaanvaardbare toxiciteit, weigering van de patiënt of overlijden. Patiënten die nivolumab krijgen en na 1 jaar behandeling geen progressieve ziekte hebben, mogen de toediening van nivolumab onderbreken. Als ze progressieve ziekte krijgen en patienten aan alle criteria voor nivolumab-toediening voldoen, hebben zij de mogelijkheid om nivolumab te hervatten totdat er progressie optreedt volgens de beslissing van de onderzoeker. Cohort 2: Nivolumab en Ipilimumab Nivolumab IV toegediend gedurende 30 minuten 240 mg om de 2 weken en Ipilimumab IV toegediend gedurende 30 minuten bij 1 mg / kg elke 6 weken. Op de dag van infusie moet nivolumab als eerste worden toegediend. De tweede infusie zal altijd ipilimumab zijn en zal tenminste 30 minuten na het voltooien van de nivolumab-infuus toegediend worden. Beide geneesmiddelen worden toegediend tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of andere redenen. Patiënten die nivolumab en ipilimumab krijgen en niet progressief zijn na 1 jaar behandeling mogen de toediening van nivolumab en ipilimumab onderbreken. Als ze progressieve ziekte krijgen en patienten aan alle criteria voor toediening van nivolumab en ipilimumab voldoen, hebben ze de mogelijkheid om nivolumab te hervatten tot er progressie optreedt.