NX-5948-301

De primaire doelstellingen in fase 1a van dit onderzoek zijn: • Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BTR-degradatiemiddel NX-5948, oraal ingenomen, bij volwassen patiënten met R/R B-celmaligniteiten • Het vaststellen van de MTD en/of aanbevolen fase 1b-dosis van NX-5948 bij volwassen patiënten met R/R B-celmaligniteiten De secundaire doelstellingen in fase 1a van dit onderzoek zijn: • Het karakteriseren van het PK-profiel van NX-5948 • Het karakteriseren van het PD-profiel van NX-5948 • Het beoordelen van de antitumoractiviteit van NX-5948 De primaire doelstellingen in fase 1b van dit onderzoek zijn: • Het beoordelen van de antitumoractiviteit van NX-5948 aan de in fase 1a geselecteerde aanbevolen dosis in cohort A tot en met E • Het verder beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NX-5948 De secundaire doelstellingen in fase 1b van dit onderzoek zijn: • Het verder karakteriseren van het PK-profiel van NX-5948 • Het verder karakteriseren van het PD-profiel van NX-5948 • Het verder beoordelen van de antitumoractiviteit

Dit is een voor het eerst bij mensen uitgevoerd, open-label-, fase 1a/1b-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van NX-5948 bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire B-celmaligniteiten. Het onderzoek zal worden gesplitst in 2 delen: dosisverhoging (fase 1a) gevolgd door cohortuitbreiding (fase 1b).

Onderzoekspopulatie

In fase 1a wordt verwacht dat maximaal 30 beoordeelbare patiënten (d.w.z. die voldoen aan beoordeelbare criteria voor dosisbeperkende toxiciteiten (DLT)) met histologisch bevestigde recidiverende/refractaire B-celmaligniteiten die ten minste 2 eerdere systemische behandelingen hebben ondergaan (of 1 eerdere behandeling bij patiënten met WM) en bij wie geen andere behandelingen bekend zijn die klinisch voordeel bieden, zullen worden ingeschreven gedurende een periode van 12 maanden. Het totaal aantal patiënten is afhankelijk van het aantal onderzochte dosisniveaus; dit omvat minimaal 6 patiënten voor aanvullende veiligheids- en PD-parameters, antitumoractiviteit en analyse van BTK-niveaus aan de dosis die voor fase 1b wordt geselecteerd. Bij het vaststellen van een aanbevolen fase 1b-dosis voor NX-5948 als monotherapie zal de voorlopige antitumoractiviteit van NX-5948 worden onderzocht bij patiënten met indicaties van histologisch bevestigde recidiverende/refractaire B-celmaligniteiten die ten minste 2 eerdere systemische behandelingen ondergingen (of 1 eerdere behandeling bij patiënten met WM, PCNSL of lymfoom met secundaire betrokkenheid van het CZS), waarbij falende behandeling wordt gedefinieerd als: i) beste respons stabiele ziekte tijdens behandeling en vervolgens progressieve ziekte, ii) welke respons dan ook met secundaire progressie, of iii) beste respons progressieve ziekte op enig moment tijdens de behandeling. Er zullen in totaal ongeveer 100 patiënten worden ingeschreven in maximaal 5 uitbreidingscohorten in fase 1b (20 voor respons beoordeelbare patiënten per cohort).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn, en wilsbekwaam
- Patiënten in fase 1a (dosisescalatie) moeten histologisch bevestigde R/R CLL, SLL, DLBCL, FL, MCL, MZL of WM hebben.
- Patiënten in fase 1a moeten aan het volgende voldoen:
Minstens 2 eerdere systemische therapieën hebben ontvangen (1 eerdere therapie voor WM) en geen andere therapieën hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden.
- Patiënten in fase 1b (cohortexpansie) moeten histologisch bevestigde R/R CLL, SLL, DLBCL, FL, MCL, MZL, WM, PCNSL of een van de bovenstaande indicaties hebben met betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel
- Patiënten in fase 1b (cohortexpansie) moeten aan de criteria voldoen voor systemische behandeling en moet 2 eerdere gefaalde therapielijnen hebben (of 1 eerdere therapielijn voor patiënten met WM-, PCNSL- of secundaire CZS-betrokkenheid).
- Patiënten moeten radiologische meetbare ziekte hebben volgens responscriteria die specifiek zijn voor de maligniteit evalueerbare ziekte in beenmerg of andere compartimenten is ook toegestaan.
- ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
- Adequate orgaan- en beenmergfunctie, in afwezigheid van groeifactoren en zonder bloedplaatjestransfusies, zoals gedefinieerd door laboratoriumparameters.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Voorafgaande behandeling voor de indicatie die wordt onderzocht, waaronder:
a. Radiotherapie binnen 2 weken na geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel (exclusief beperkte palliatieve bestraling).
b. Voorafgaande chemotherapie binnen 4 weken na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
c. Eerdere monoklonale antilichaamtherapie binnen 4 weken na geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
d. Eerdere therapie met kleine moleculen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) van de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
e. Autologe of allogene stamceltransplantatie binnen 100 dagen voor de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
f. Chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) therapie binnen 100 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (30 dagen voor fase 1b). Als de patiënt eerdere CAR-T-therapie heeft gekregen moet er bewijs zijn van Bcel-herstel .
g. Gebruik van systemische corticosteroïden binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, van >20 mg/dag prednison of > 4 mg/dag dexamethason of equivalent voor patiënten zonder CNS-lymfoom (CNSL), of >40 mg/dag prednison of > 8 mg/dag dexamethason of equivalent voor patiënten met CNSL, behalve voor profylaxe voor radiodiagnostische contrastreacties. Patiënten met CNSL die >20 mg/dag prednison of >4 mg/dag dexamethason of equivalent gebruiken, moeten gedurende 14 dagen klinisch stabiel zijn bij die dosis.
h. Gebruik van andere immunosuppressiva dan systemische corticosteroïden binnen 30 dagen, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Actieve, ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of auto-immuun trombocytopenie.
- Patiënt heeft een van de volgende aandoeningen:
a. Myocardinfarct, onstabiele angina, onstabiele symptomatische ischemische hartziekte of plaatsing van een coronaire arteriële stent binnen 6 maanden
van de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
b. Ongecontroleerde atriale fibrillatie of andere klinisch significante aritmieën, geleidingsafwijkingen of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen binnen 6 maanden na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
c. Trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie of symptomatische cerebrovasculaire voorvallen), beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
d. Elke andere significante hartaandoening (bijv. pericardiale effusie, restrictieve cardiomyopathie, ernstige onbehandelde klepstenose, ernstige aangeboren hartziekte of aanhoudende ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg ondanks optimaal medisch beheer) binnen 6 maanden geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Bloedingsdiathese of ander bekend risico op acuut bloedverlies.
- Geschiedenis van graad ≥ 2 bloeding binnen 28 dagen.

Beschikbare niet-klinische gegevens over NX-5948 wijzen op mogelijke toxiciteiten, waaronder omkeerbare subcutane bloeding, effecten op de slijmvliezen en verminderde rodebloedcelmassa (anemie/cytopenie). Het toxiciteitsprofiel van NX-5948 in niet-humane primaten komt bij doses tot 100 mg/kg gedurende 28 opeenvolgende dagen in het algemeen overeen met dat voor BTK-remming. Tot de toxiciteiten in verband met BTKi behoort een verhoogd risico op bloeding, vooral bij patiënten die gelijktijdige anticoagulatie ontvangen. Tot de aanvullende AE’s in verband met het gebruik van BTKi behoren ernstige en opportunistische infecties, cytopenieën, cardiovasculaire complicaties zoals hartritmestoornissen en hypertensie, en tumorlysissyndroom. Het onderzoeksprotocol bevat opnamecriteria, definities voor DLT en toezicht door een oordelende toetsingscommissie voor veiligheid, om het risico voor onderzoeksdeelnemers te minimaliseren. Patiënten zullen gedurende het gehele onderzoek worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van toxiciteiten. Bij het onderzoek wordt gebruik gemaakt van een oordelende toetsingscommissie voor veiligheid (SRC). Beslissingen voor dosisverhoging worden genomen door de SRC. De SRC zal bestaan uit vertegenwoordigers van de opdrachtgever, de medische monitor van de opdrachtgever, de medische monitor van de CRO (indien van toepassing) en minimaal een quorum van onderzoekers met proefpersonen voor beoordeling. Met het oog op het feit dat de belangrijkste verwachte bijwerkingen van NX-5948 naar verwachting vergelijkbaar zijn met BTKi, heeft NX-5948 een aanvaardbaar risico-batenprofiel voor gebruik bij patiënten met recidiverende/refractaire maligne ziekte na behandeling.

fase1a: Proefpersonen in deze fase die voldoen aan alle Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. en niet voldoen aan een van de Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. , worden toegewezen 1 dosis van de dosisescalatie periode. De proefpersonen krijgen 1x per dag een capsule van 100, 200, 300, 450, 600, 800 of 1000 mg. Tot een hogere dosering kan besloten worden. De studie zal tot 6 personen includeren. Het onderzoeksgeneesmiddel is een capsule die met water wordt ingenomen in de ochtend. Zowel vóór als na het innemen van de capsules moet er 2 uur gevast worden. Voorafgaand aan de PK visites, moet vanaf middernacht voor het innemen van de capsules tot gedurende 2 uur erna gevast worden. In het tweede deel van de studie (de uitbreiding), krijgen verschillende groepen deelnemers de geselecteerde dosis uit het dosis escalatie deel. Met een maximum van 20 deelnemers per groep.