Outreach2

Wij vergelijken de werkzaamheid en veiligheid van het nieuwe geneesmiddel MTL-CEBPA in combinatie met sorafenib met de werkzaamheid en veiligheid van alleen sorafenib. Sorafenib wordt al gebruikt voor de behandeling van HCC.

Fase II, gerandomiseerd, open-label, vergelijkend onderzoek met twee behandelgroepen. Dit is een interventioneel, parrallel onderzoek met actieve controle dat in meerdere centra wordt uitgevoerd. Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. : deelnemers worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd in 2 groepen. De eerste behandelgroep ontvangt MTL CEBPA + sorafenib (100 deelnemers) en de tweede groep ontvangt alleen sorafenib (50 deelnemers).

Onderzoekspopulatie

TKI-naïeve patiënten met gevorderd niet-reseceerbaar HCC met levercirrose als gevolg van hepatitis B en/of hepatitis C.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór elke specifieke procedure van het onderzoek.
2. Man of vrouw van 18 jaar of ouder.
3. Histologisch bevestigd gevorderd HCC met cirrose bij een deelnemer met een voorgeschiedenis van hepatitis B en/of C. Deelnemers met een eerdere of aanhoudende HCV-infectie komen in aanmerking voor het onderzoek. Deelnemers moeten hun behandeling ten minste 1 maand voor aanvang van de onderzoeksinterventie hebben voltooid en hun HCV-viruslast moet onder de kwantificeringsgrens liggen. Deelnemers die Ab-positief maar RNA-negatief zijn voor HCV vanwege eerdere behandeling of natuurlijke genezing komen in aanmerking. Deelnemers die een eerdere hepatitis B-infectie hebben doorgemaakt of met gecontroleerde aanhoudende hepatitis B komen in aanmerking zolang hun HBV-viruslast minder is dan 500 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Deelnemers met actieve HBV-therapie met een viruslast van minder dan 100 IE/ml dienen gedurende de gehele onderzoeksinterventie dezelfde therapie te blijven gebruiken.
4. Child-Pugh classificatie A.
5. Ongeschikt voor resectie van levertumor en/of refractair voor locoregionale therapie.
6. Niet geschikt voor een levertransplantatie.
7. Vertoonde progressie of had recidief van HCC na eerdere behandeling met atezolizumab in combinatie met bevacizumab. Deelnemers met progressie of recidief van HCC op anti-PD-1/PD-L1-remmers anders dan atezolizumab en anti-VEGF-middelen anders dan bevacizumab, in combinatie of als enkelvoudige middelen, en geen eerdere behandeling met atezolizumab en bevacizumab, komen in aanmerking.
8. Geen eerdere toediening van tyrosinekinaseremmers, waaronder sorafenib, regorafenib, cabozantinib en lenvatinib.
9. Deelnemers met BCLC stadium C. BCLC stadium B is toegestaan als locoregionale therapie niet mogelijk is of indien refractair voor locoregionale therapie, en een curatieve behandeling niet mogelijk is (bijlage B).
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
11. Kan orale medicatie doorslikken en binnenhouden.
12. Levensverwachting meer dan 3 maanden op het moment van werving.
13. Ten minste één meetbare leverlaesie (RECIST v1.1) beoordeeld door de onderzoeker.
14. Aantal bloedplaatjes >70 x 109/l.
15. Serumalbumine ≥28g/l.
16. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5 x de bovengrens van normaal (ULN).
17. Bilirubine ≤50 µmol/l.
18. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2,0 x 109/l.
19. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l.
20. Hemoglobine ≥9,0 g/dl

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Child-Pugh classificatie B en C.
2. Deelnemers zonder een voorgeschiedenis van hepatitis B en/of hepatitis C.
3. Deelnemers met fibrolamellair en gemengd hepatocellulair/cholangiocarcinoom subtype HCC.
4. Deelnemers zonder eerdere therapie die in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met atezolizumab in combinatie met bevacizumab.
5. Deelnemers die in de laatste 30 dagen voor het begin van de onderzoeksbehandeling een experimenteel geneesmiddel/experimentele geneesmiddel(en) hebben gekregen.
6. Deelnemers met klinisch significante ascites.
7. Elke bloedingsepisode als gevolg van slokdarmvarices of andere ongecontroleerde bloedingen waaronder klinisch significante epistaxis gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling.
8. Klinisch gediagnosticeerde hepatische encefalopathie in de afgelopen 6 maanden, en niet reagerend op therapie.
9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale hemorragie of perforatie.
10. Heeft bekende actieve CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met dergelijke Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die eerder zijn behandeld kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 4 weken radiologisch stabiel zijn, zoals bepaald door herhaalde beeldvorming die wordt uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening, klinisch stabiel zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie. Een MRI-hersenscan is vereist voor alle deelnemers met stabiele hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n bij screening (CT-scan is toegestaan als MRI gecontra-indiceerd is).
11. Deelnemers die in de laatste 7 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling serumalbumine toegediend hebben gekregen.
12. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) met CD4+ T-celtellingen <350 cellen/μl of met een voorgeschiedenis van een aids-definiërende opportunistische infectie. Er hoeven geen hiv-testen te worden gedaan, tenzij de plaatselijke gezondheidsautoriteit daartoe verplicht.
13. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend vaccin hebben ontvangen. Levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin. Influenzavaccins voor injectie in het griepseizoen zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins met dood virus en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter verzwakte levende vaccins en zijn niet toegestaan.
14. Bekende andere maligniteiten die zich verder ontwikkelen of die in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan de screening actief behandeld moesten worden, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden, zoals kanker in een vroeg stadium die curatief behandeld is, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalskanker in situ, of borstkanker in situ die met mogelijk curatieve therapie behandeld is.
15. Deelnemers met een verlenging van het QT/QTc-interval bij baseline, gedefinieerd als de herhaaldelijke demonstratie van een QTc-interval ≥450 ms (mannen) en ≥460 ms (vrouwen), aangetoond met de correctieformule van Fridericia.
16. Deelnemers met een diastolische bloeddruk van >90 mmHg bij de screening.
17. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, waaronder congestief hartfalen klasse III of IV van de New York Heart Association, instabiele angina pectoris, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen die gepaard gaan met hemodynamische instabiliteit.
Opmerking: medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.
18. Grote operatie in de laatste 30 dagen voorafgaand aan het starten met de onderzoeksbehandeling. Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de ingreep en/of eventuele complicaties van de operatie voordat met de onderzoeksinterventie wordt gestart.
19. Deelnemers met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
20. Diagnose van immunodeficiëntie of een chronische systemische steroïdtherapie ontvangen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie.

deelnemers zullen het ziekenhuis bezoeken tijdens screening en gedurende cycle 1 op dag 1,2,8,15 en voor de volgende cycli op dag 1.8.15. and 22. per cyclus wordt er wekelijks MTL-CEBPA per infuus toegediend voor 3 weken en sorafenib orale dagelijkse dosering vanaf dag 8 van de eerste cyclus deelnemers in de sorafenib monotherapie groep starten met de dagelijkse dosis op dag 1 van cyclus 1. elke 3 weken dienen er 2 questionnaires ingevuld te worden dit duurt 10 to 15 minuten maar deelnemer zou zo veel tijd als nodig moeten nemen. bloedafname bij elke visite elke 8 weken een CT-scan deelnemer kan toestemming geven voor een optionele tumorbiopsy aan het begin en durende de behandeling

Interventiegroepen Deelnemers worden toegewezen aan twee groepen om MTL-CEBPA + sorafenib of sorafenib als monotherapie te krijgen in een Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. schema in een verhouding van 2:1. Stratificatie: ALBI (albumine-bilirubine)-graad (1 vs. >1) en geografische regio (Azië vs. rest van de wereld). Toediening van de behandeling: 1. MTL-CEBPA wordt eenmaal per week (QW) toegediend in een dosis van 130 mg/m2 via i.v. infusie gedurende 60 minuten voor een periode van 3 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week (4 weken = één cyclus) en voortgezet totdat aan de criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling wordt voldaan. 2. Sorafenib wordt oraal toegediend te beginnen op dag 1 van cyclus 1 voor deelnemers in de groep met sorafenib-monotherapie en op dag 8 voor deelnemers in de groep met MTL-CEBPA + sorafenib, in de goedgekeurde dosis van 400 mg (2 x 200 mg tabletten) tweemaal daags (BID). Sorafenib wordt toegediend na toediening van MTL-CEBPA op dagen dat beide geneesmiddelen worden toegediend en voortgezet totdat aan de criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling wordt voldaan.