PARPA-293-002

Primaire doestelling • Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van NMS-03305293 in combinatie met temozolomide (TMZ) te bepalen bij patiënten met diffuse gliomen bij een eerste terugval (fase I) • Om de antitumorale werkzaamheid te bepalen van de combinatie van NMS-03305293 en TMZ bij patiënten met het isocitraat-dehydrogenase (IDH)-wild type glioblastoom bij de eerste terugval, gemeten aan de hand van het percentage progressievrije overleving (PFS) van 6 maanden (fase II) Secundaire doestellingen: • Om het veiligheidsprofiel van NMS-03305293 in combinatie met TMZ te karakteriseren. • Om de farmacokinetiek van NMS-03305293 in combinatie met TMZ te evalueren • Om aanvullende metingen van de antitumorwerkzaamheid van NMS-03305293 in combinatie met TMZ te evalueren Verkennende doelstellingen: • Om de rol van de methyleringsstatus van de MGMT-promotor voor de antitumorwerkzaamheid van de combinatie te onderzoeken

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label, niet-vergelijkend fase I/II-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van NMS-03305293 en temozolomide (TMZ) bij volwassen patiënten met diffuse gliomen (fase I) en recidiverend glioblastoom (glioblastoom-expansiecohort in fase I en fase II). Het fase I-deel van het onderzoek is opgezet als een eenarmig onderzoek met dosisverhoging gericht om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase II dosis (RP2D) van NMS-03305293 in combinatie met TMZ te definiëren, evenals het veiligheidsprofiel en de tolerantie van de combinatietherapie bij patiënten met diffuse gliomen. Het dosisverhogingsdeel is opgezet als een conventioneel schema van opeenvolgende cohorten van 3 tot 6 patiënten die worden toegewezen aan steeds hogere dosisniveaus van NMS-03305293 in combinatie met een vaste dosis TMZ (150 mg/m2), gebaseerd op het optreden van DLT's in de eerste cyclus tot aan de MTD. Alle patiënten zullen TMZ en NMS-03305293 eenmaal daags oraal toegediend krijgen (TMZ dagen 1-5; NMS-03305293 dagen 1-7) in herhaalde cycli van 4 weken. Op basis van NMS-03305293 werden veiligheids- en voorlopige farmacokinetische gegevens bij mensen verkregen in dit onderzoek en in het lopende eerste onderzoek met mensen (FIH) (PARPA-293-001), kan het toedieningsschema van het geneesmiddel worden gewijzigd van eenmaal daags (QD) naar tweemaal daags (BID). Het patiëntencohort met de dosis geïdentificeerd als de maximaal getolereerde dosis (MTD) (ofwel met QD-schema of met het BID-schema) zal worden uitgebreid tot 10 patiënten in totaal om het veiligheidsprofiel van NMS-03305293 in combinatie met TMZ verder te onderzoeken. Zodra de veiligheid door de onderzoekers en de opdrachtgever beoordeeld is en voldoende wordt geacht op basis van de volledige beschikbare Fase I-gegevens, zal de RP2D van NMS-03305293 in combinatie met TMZ bij 150 mg/m2 worden gedefinieerd. Vanaf dit moment zal het gerandomiseerde fase II-deel van het onderzoek starten bij patiënten met recidiverend glioblastoom. Het fase II-deel van het onderzoek is opgezet als een gerandomiseerde, niet-vergelijkend onderzoek met parallelle armen waarin patiënten worden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding tot ofwel de combinatie van NMS-03305293 op de RP2D op dag 17 en TMZ bij 150 mg/m2 op dag 1-5 om de 4 weken (arm A) of lomustine monotherapie met 110 mg/m2 om de 6 weken (arm B). De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. zal worden gestratificeerd op basis van toediening van steroïden (ja versus nee) en de tijd tot terugval op eerdere TMZ-therapie (terugval ≤ 16 weken versus 16 weken na de eerste dag van de laatste TMZ-cyclus). Het primaire doel van de Fase II-onderzoek Meer informatie over de term "Fase II-onderzoek" Fase II-onderzoeken (fase 2) worden doorgaans uitgevoerd met een kleine groep patiënten die nauwkeurig worden gecontroleerd. Ze zijn vaak groter dan fase I-onderzoeken en worden opgezet om te kijken of het geneesmiddel een gunstig effect heeft op de ziekte. Het nieuwe geneesmiddel wordt mogelijk vergeleken met een bestaande behandeling of een placebo. Ze worden ook opgezet om het beste doseringsschema te bepalen en de beste manier bijwerkingen te behandelen. is het bepalen van de antitumorale werkzaamheid van de combinatie van NMS-03305293 en TMZ bij patiënten met recidiverend glioblastoom, gemeten als een progressievrije overlevingskans van 6 maanden. Het doel van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. is om de vertekening als gevolg van de patiëntselectie te verminderen en zo de interpreteerbaarheid van de resultaten te verbeteren. Er is geen formele vergelijking tussen de behandelingsregimes gepland. Parallel aan de fase II zal een cohort van ongeveer 10 patiënten met recidiverend glioblastoom worden behandeld om de combinatie van NMS-03305293 op de RP2D en TMZ te onderzoeken, toegediend met een intra-patiënt dosisverhoging van 150 mg/m2 (d 1-5) in cyclus 1, tot 200 mg/m2 (d 1-5) vanaf cyclus 2 volgens de goedgekeurde dosering van TMZ. Dit cohort kan op elk moment beginnen nadat de RP2D is gedeclareerd en kan parallel aan fase II in geselecteerde centra worden uitgevoerd. Als de RP2D van NMS-03305293 geen dosisverhoging van TMZ toestaat vanwege overmatige myelotoxiciteit, kan een lagere dosis van NMS-03305293 worden getest. 

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met recidiverend intracranieel diffuus glioom (diffuus astrocytoom, oligodendroglioom of glioblastoom) (fase I) of met recidiverend glioblastoom (glioblastoom expansiecohort en fase II) komen in aanmerking voor deze studie. De patiënten moeten voldoen aan alle volgende Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. om in aanmerking te komen voor opname in het onderzoek: Fase I (met uitzondering van het glioblastoom uitbreidingscohort) 1. Histologisch bevestigde diagnose van een intracranieel diffuus glioom (d.w.z. diffuus astrocytoom, oligodendroglioom of glioblastoom) . 2. Patiënten bij de eerste terugval na chemotherapie met inbegrip van temozolomide zolang niet meer dan 12 cycli van temozolomide werden toegediend. Fase II en Fase I glioblastoom uitbreidingscohort 1. Histologisch bevestigde diagnose van IDH-wild type glioblastoom volgens de WHO 2016-classificatie of c-IMPACT NOW 3-definitie waaronder diffuus astrocytisch glioom, IDH-wild type, met moleculaire kenmerken van glioblastoom, WHO Graad 4. De IDH1-wild type-status moet lokaal worden beoordeeld door immunohistochemie (IHC). Als de IHC wordt uitgevoerd en negatief is, en de patiënt < 55 jaar oud, moet sequencing van een PCR-gebaseerde gevalideerde test worden uitgevoerd om de andere meest voorkomende IDH1- of IDH2-mutaties uit te sluiten. 2. Patiënten bij een eerste terugval na de initiële standaardtherapie waaronder temozolomide zolang niet meer dan 6 cycli van temozolomide werden toegediend en op voorwaarde dat de patiënt de standaardzorg voltooide met gelijktijdig temozolomide en de bestralingstherapie. Fase I en Fase II 3. Patiënten kunnen geopereerd zijn wegens een recidief. Indien geopereerd: • zijn restlaesies of meetbare ziekte niet noodzakelijk na de chirurgische ingreep, maar dient het ziektebeeld wel het tumorrecidief te hebben bevestigd. • Een MRI na de chirurgische ingreep moet binnen 48 uur na de ingreep beschikbaar zijn. • De ingreep moet ten minste 2 weken voor opname/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voltooid zijn en de patiënt moet volledig hersteld zijn. 4. Voor niet-geopereerde patiënten moet terugval van de ziekte worden gedefinieerd door ten minste één tweedimensionaal meetbare, contrastverhogende laesie met duidelijk gedefinieerde marges met minimale diameters van 10 mm, zichtbaar zijn op 2 of meer axiale coupes van 5 mm uit elkaar, op basis van MRI-scan binnen twee weken voorafgaand aan opname/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . 5. Patiënten die worden behandeld met steroïden moeten stabiele of afnemende dosis steroïden krijgen gedurende 7 dagen voorafgaand aan de baseline MRI-scan. 6. Een levensverwachting van ten minste 3 maanden. 7. In staat om hersen MRI-scans te ondergaan met IV-gadolinium. 8. Geen bewijs van symptomatische en acute intratumorale bloeding op MRI. Patiënten met MRI die oude bloedingen of subacuut bloed aantonen na een neurochirurgische procedure (biopsie of resectie) komen in aanmerking. 9. Voldoende weefsel, dat representatief is voor de ziekte, beschikbaar voor een centrale methyleringsstatus van de MGMT-promotor (Fase I en II) en evaluatie van de IDH-status (Fase I). 10. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud. 11. ECOG-prestatiestatus <=2. 12. Ondertekende en gedateerde door IEC of IRB goedgekeurde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. . 13. Oplossing van alle acute toxische effecten (met uitzondering van alopecia) van eerdere antikankerbehandelingen volgens NCI CTCAE (versie 5.0) graad ≤ 1 of volgens de baseline laboratoriumwaarden zoals gedefinieerd in het inclusiecriterium nummer 16. 14. De baseline-laboratoriumwaarden die aan de volgende eisen voldoen 15. Patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken of geen geslachtsgemeenschap hebben. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken of geen geslachtsgemeenschap te hebben tijdens de behandelingsperiode en tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken of geen geslachtsgemeenschap te hebben tijdens de behandelingsperiode en tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. 16. Capsules intact door kunnen slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen). 17. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtesten en andere onderzoeksindicaties of procedures na te leven.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Fase I (met uitzondering van het glioblastoom uitbreidingscohort)
1. Histologisch bevestigde diagnose van een intracranieel diffuus glioom (d.w.z. diffuus astrocytoom, oligodendroglioom of glioblastoom) .
2. Patiënten bij de eerste terugval na chemotherapie met inbegrip van temozolomide zolang niet meer dan 12 cycli van temozolomide werden toegediend.

Fase II en Fase I glioblastoom uitbreidingscohort
1. Histologisch bevestigde diagnose van IDH-wild type glioblastoom volgens de WHO 2016-classificatie of c-IMPACT NOW 3-definitie waaronder diffuus astrocytisch glioom, IDH-wild type, met moleculaire kenmerken van glioblastoom, WHO Graad 4. De IDH1-wild type-status moet lokaal worden beoordeeld door immunohistochemie (IHC). Als de IHC wordt uitgevoerd en negatief is, en de patiënt &lt; 55 jaar oud, moet sequencing van een PCR-gebaseerde gevalideerde test worden uitgevoerd om de andere meest voorkomende IDH1- of IDH2-mutaties uit te sluiten.
2. Patiënten bij een eerste terugval na de initiële standaardtherapie waaronder temozolomide zolang niet meer dan 6 cycli van temozolomide werden toegediend en op voorwaarde dat de patiënt de standaardzorg voltooide met gelijktijdig temozolomide en de bestralingstherapie.

Fase I en Fase II
3. Patiënten kunnen geopereerd zijn wegens een recidief. Indien geopereerd:
• zijn restlaesies of meetbare ziekte niet noodzakelijk na de chirurgische ingreep, maar dient het ziektebeeld wel het tumorrecidief te hebben bevestigd.
• Een MRI na de chirurgische ingreep moet binnen 48 uur na de ingreep beschikbaar zijn.
• De ingreep moet ten minste 2 weken voor opname/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voltooid zijn en de patiënt moet volledig hersteld zijn.
4. Voor niet-geopereerde patiënten moet terugval van de ziekte worden gedefinieerd door ten minste één tweedimensionaal meetbare, contrastverhogende laesie met duidelijk gedefinieerde marges met minimale diameters van 10 mm, zichtbaar zijn op 2 of meer axiale coupes van 5 mm uit elkaar, op basis van MRI-scan binnen twee weken voorafgaand aan opname/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
5. Patiënten die worden behandeld met steroïden moeten stabiele of afnemende dosis steroïden krijgen gedurende 7 dagen voorafgaand aan de baseline MRI-scan.
6. Een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
7. In staat om hersen MRI-scans te ondergaan met IV-gadolinium.
8. Geen bewijs van symptomatische en acute intratumorale bloeding op MRI. Patiënten met MRI die oude bloedingen of subacuut bloed aantonen na een neurochirurgische procedure (biopsie of resectie) komen in aanmerking.
9. Voldoende weefsel, dat representatief is voor de ziekte, beschikbaar voor een centrale methyleringsstatus van de MGMT-promotor (Fase I en II) en evaluatie van de IDH-status (Fase I).
10. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud.
11. ECOG-prestatiestatus &lt;=2.
12. Ondertekende en gedateerde door IEC of IRB goedgekeurde Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. .
13. Oplossing van alle acute toxische effecten (met uitzondering van alopecia) van eerdere antikankerbehandelingen volgens NCI CTCAE (versie 5.0) graad ≤ 1 of volgens de baseline laboratoriumwaarden zoals gedefinieerd in het inclusiecriterium nummer 16.
14. De baseline-laboratoriumwaarden die aan de volgende eisen voldoen
15. Patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken of geen geslachtsgemeenschap hebben. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken of geen geslachtsgemeenschap te hebben tijdens de behandelingsperiode en tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken of geen geslachtsgemeenschap te hebben tijdens de behandelingsperiode en tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.
16. Capsules intact door kunnen slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen).
17. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtesten en andere onderzoeksindicaties of procedures na te leven.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie.
2. Huidige behandeling met andere antikankermiddelen, of behandeling bij recidief met carmustine-waferimplantaten en proteasoomremmers.
3. Eerdere behandeling met PCV (procarbazine, lomustine en vincristine) of een van de componenten ervan, carmustine-wafelimplantaten of bevacizumab.
4. Eerdere behandeling met PARP-remmers.
5. Zware chirurgische ingreep, anders dan ingrepen voor recidiverend diffuus glioom, binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.
6. Standaard radiotherapie binnen drie maanden (12 weken) voorafgaand aan de diagnose van progressie, tenzij de progressie duidelijk buiten het stralingsveld valt (bijv. buiten het hoge dosisgebied of 80%-isodosislijn) of tenzij het recidief histologisch bewezen is.
7. Eerdere radiotherapie met een dosis hoger dan 65 Gy, stereotactische radiochirurgie of brachytherapie, tenzij het recidief histologisch bewezen is.
8. Gebruik van een volledige dosis anticoagulantia, tenzij de INR of aPTT binnen de therapeutische limieten valt (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan opname (fase I) of Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. (fase II).
9. Behandeling met gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze gevoelige substraten van CYP2D6 en CYP2C19 zijn die niet kunnen worden vervangen door een andere behandeling.
10. Behandeling met enzyminducerende anti-epileptica (EIAED). Het is mogelijk dat patiënten geen EIAED of anti-epileptica gebruiken. Patiënten die eerder EIAED gebruikten, moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de opname/ Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. het gebruik van EIAED volledig hebben gestopt.
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
12. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geneesmiddelformulering van NMS-03305293 of TMZ (fase I, fase II) of lomustine (fase II).
13. Bekende actieve infecties (bacterieel, schimmel, viraal inclusief HIV-positiviteit) die systemische behandeling vereisen.
14. Patiënten met een QTc-interval ≥ 480 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. ongecontroleerd hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval of voorgeschiedenis van het lange QT-syndroom). Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moet vervanging door een andere behandeling worden overwogen. Als vervanging niet mogelijk is, moet voorafgaand aan de opname een zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen worden uitgevoerd.
15. Actieve gastro-intestinale ziekte (bijv. gedocumenteerde gastro-intestinale ulcus, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere syndromen die de opname van geneesmiddelen zouden beïnvloeden.
16. Geplande vaccinaties met levende vaccins (fase II).
17. Een van de volgende aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/ perifere arterie bypass transplantatie, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, actieve bloedingsstoornis.
18. Eerdere invasieve maligniteit (behalve voor niet-melanome huidkanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals of gelokaliseerde kanker), tenzij de patiënt gedurende ≥ 3 jaar ziektevrij is en geen behandeling voor die ziekte heeft gehad.
19. Voorgeschiedenis van coeliakie en tarweallergie (fase II).
20. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico in verband met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verhogen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de doelstellingen van het protocol naar de mening van de onderzoeker en/of de opdrachtgever in gevaar zouden kunnen brengen.

NMS-03305293 bevindt zich in een vroeg ontwikkelingsstadium met zeer beperkte veiligheidsgegevens en tot dusver geen resultaten over de werkzaamheid bij mensen. Op basis van preklinische modellen heeft NMS-03305293 antitumoractiviteit aangetoond bij glioblastoom, samen met een goede verdraagbaarheid. Het eerste PARPA-293-001-onderzoek bij mensen naar de veiligheid en verdraagbaarheid van NMS-03305293, dagelijks gedurende 21 dagen om de 4 weken toegediend, is aan de gang bij patiënten met geselecteerde solide tumoren. Vanaf 19Feb2021 is het dosisverhogingsgedeelte van het onderzoek aan de gang en het huidige geteste dosisniveau is 120 mg / dag.

NMS-03305293 en TMZ-combinatie (fase I en arm A van fase II) Doseringsschema Alle patiënten die deelnamen aan het fase I-deel en aan arm A van het fase II-deel van het onderzoek zullen orale behandeling krijgen met NMS-03305293, dagelijks toegediend op dag 1 tot 7 en met TMZ dagelijks toegediend op dag 1 tot 5 in herhaalde cycli van 4 weken. NMS-03305293 NMS-03305293 is geformuleerd als capsules van 10 en 50 mg en wordt toegediend als ambulante behandeling. Raadpleeg voor specifieke formulerings- en bewaarinstructies respectievelijk het Onderzoekersdossier en de Onderzoekshandleiding van het onderzoeksgeneesmiddel. De voorgestelde aanvangsdosis van NMS-03305293 is een vaste dosis van 20 mg/dag (<15 mg/m2/dag). De aanvangsdosis komt overeen met 1/10 van de dosis in mg/m2 die bij ratten testiculaire toxiciteit veroorzaakte bij alle mannetjes (25 mg/kg/dag = 150 mg/m2/dag) en is dezelfde als gebruikt voor het lopende onderzoek PARPA-293001, waarin NMS-03305293 als monotherapie dagelijks wordt toegediend gedurende 21 opeenvolgende dagen in herhaalde cycli van 4 weken. In het PARPA-293-001-onderzoek werden bij dit dosisniveau geen DLT's en een goede verdraagzaamheid waargenomen. Temozolomide TMZ wordt geleverd als orale capsules en toegediend als ambulante behandeling. De voorgestelde dosis van TMZ is 150 mg/m2 per dag. Zodra de MTD van NMS-03305293 met een vaste dosis TMZ van 150 mg/m2/dag is vastgesteld, wordt een verkennend cohort van ongeveer 10 patiënten met recidiverend glioblastoom behandeld om de combinatie van NMS-03305293 op de RP2D en TMZ te onderzoeken, toegediend met een intra-patiënt dosisverhoging van 150 mg/m2 (d 1-5) in cyclus 1, tot 200 mg/m2 (d 1-5) vanaf cyclus 2 volgens de goedgekeurde dosering van TMZ. Monotherapie met lomustine (fase II - arm B) Doseringsschema De aanbevolen dosis lomustine als monotherapie is 110 mg/m2 (tot een maximum van 200 mg), oraal toe te dienen op dag 1 van elke cyclus van 6 weken. Lomustine wordt geleverd als orale capsules en wordt poliklinisch of in het onderzoekscentrum toegediend. Behandelingsduur (zowel fase I als fase II) Alle patiënten mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten totdat aan ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming door de patiënt of andere stopcriteria die in het protocol worden beschreven, is voldaan. Fase I Dosisverhoging NMS-03305293 wordt toegediend bij sequentiële patiëntencohorten met de volgende doseringsniveaus: 20 mg/dag, 40 mg/dag, 60 mg/dag en 80 mg/dag. Intermediaire dosisniveaus kunnen, indien passend geacht door de onderzoekers en de opdrachtgever, worden getest op basis van de resultaten van veiligheid en PK. In de volgende cohorten zal de dosisescalatie worden voortgezet met ≤33% verhoging van de dosis totdat de MTD is bereikt. Op elk dosisniveau worden minimaal 3 patiënten opgenomen. Op elk moment kan er slechts voor één dosisniveau patiënten worden opgenomen. De eerste en de tweede patiënt van elk cohort kunnen parallel worden opgenomen. De derde patiënt wordt opgenomen wanneer de eerste patiënt de beoordelingsperiode zonder DLT's heeft voltooid. In aanwezigheid van een DLT in de eerste cyclus bij de eerste patiënt, kan de derde patiënt pas worden opgenomen nadat de tweede patiënt de eerste cyclus zonder een DLT heeft voltooid. Indien een cohort moet worden uitgebreid naar meer dan 3 patiënten, kunnen de extra patiënten gelijktijdig worden opgenomen. Alle patiënten moeten gedurende één cyclus worden geobserveerd voordat de volgende patiënten kunnen worden opgenomen voor het volgende hogere dosisniveau. Indien een patiënt er niet in slaagt om ten minste 75% van zowel NMS-03305293 als TMZ te krijgen tijdens de eerste behandelingscyclus om andere redenen dan behandelingsgerelateerde toxiciteiten of niet wordt beoordeeld op DLT's, moet een extra patiënt worden opgenomen met hetzelfde dosisniveau. Een patiënt kan ook worden vervangen als, onder bepaalde omstandigheden (bijv. door niet-naleving), de beoordeling van DLT's niet mogelijk is, zoals gezamenlijk beoordeeld door de onderzoekers en de opdrachtgever. Na voltooiing van elk cohort zullen de beschikbare veiligheids- en PK-gegevens worden beoordeeld en zal het volgende dosisniveau gezamenlijk door de onderzoekers en de opdrachtgever worden bepaald. Definitie van DLT('s): Een DLT wordt gedefinieerd als een van de volgende bijwerkingen die optreden in cyclus 1 waarvoor het verband met de combinatietherapie niet definitief kan worden uitgesloten. Het observatievenster van de DLT-toxiciteit wordt gedefinieerd als het tijdsinterval tussen de datum van toediening van de eerste dosis in cyclus 1 en de datum van toediening van de eerste dosis in cyclus 2, die naar verwachting 28 dagen zal duren, of 42 dagen in geval van uitstel van de dosis vanwege geneesmiddelgerelateerde toxiciteit. Voor patiënten die geen cyclus 2-behandeling krijgen, is 42 dagen het maximale tijdsinterval dat in aanmerking wordt genomen voor de DLT-beoordeling, tenzij er geen geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten worden waargenomen, of er herstel van toxiciteiten of aanvang van een nieuwe antikankerbehandeling eerder plaatsvindt. Definitie van MTD en RP2D : De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau dat geassocieerd is met het cohort waarbij 33% van de patiënten een DLT in de eerste cyclus ervaart. Het patiëntencohort met diffuus glioom met de dosis NMS-03305293 geïdentificeerd als de MTD in combinatie met TMZ bij 150 mg/m2 tijdens de dosisverhoging zal worden uitgebreid tot 10 patiënten in totaal. Als wordt bevestigd dat de MTD goed wordt verdragen tijdens herhaalde behandelingscycli, zal deze dosis de RP2D zijn. Daarom zal de RP2D worden bepaald op een dosis lager dan of gelijk aan de MTD na beoordeling van alle onderzoeksgegevens door de opdrachtgever en de onderzoekers.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Erasmus MC